一种吡喹酮杂质A及其制备方法技术

本发明专利技术涉及有机物合成技术领域，尤其是涉及一种吡喹酮杂质A及其制备方法，将吡喹酮加入碱性水溶液中加热回流，得到1,2,3,6,7,11b‑六氢吡嗪并[2,1‑α]异喹啉‑4‑酮中间体D；向中间体D的溶液中加入有机碱和苯甲酰氯，反应完毕后加水静置分层；将有机层减压蒸干后依次进行再溶解、搅拌析晶、过滤和干燥，得到吡喹酮杂质A。本发明专利技术通过吡喹酮在碱性条件下水解制备中间体D，该中间体D稳定性好，且有利于减少化学反应中的副产物的产生，从而有效提高产品的收率和纯度；而在苯甲酰化反应中，引入了有机碱不断促进反应的正向进行，整个反应均在常温条件进行，无需苛刻的反应条件，生成的铵盐类可直接回收利用，减少了废物的排放及对环境的污染。

【技术实现步骤摘要】
一种吡喹酮杂质A及其制备方法
本专利技术涉及有机物合成
，尤其是涉及一种吡喹酮杂质A及其制备方法。
技术介绍
吡喹酮，化学名为2-(环己甲酰基)-1,2,3,6,7,11b-六氢-4H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉-4-酮，是一种广谱高效的驱虫药，主要用于治疗血吸虫病及绦虫，尤其对于血吸虫、中华肝吸虫、广节裂头绦虫特别有效，在中国药典、美国药典和欧洲药典中均有记载。吡喹酮的结构式如下：目前，常用的合成方法是以异喹啉为原料，与本甲酰氯和氰化钾氯化加成反应、氢化还原转位反应、氯乙酰环合反应、水解环己甲酰化反应得到。然而在吡喹酮合成过程中，极易产生各种杂质及副产物，对于其有关杂质的测定，中国药典规定杂质限量≤2％，美国药典则规定3个主要杂质A、B、C的限量分别≤0.2％，这里的杂质A为2-苄基-1,2,3,6,7,11B-六氢-4H-吡嗪[2,1-A]异喹啉-4-酮，杂质B为2-(环己甲酰基)-2,3,6,7-四氢-4H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉-4-酮，杂质C为2-(N-甲酰基己基羟基戊基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮。吡喹酮杂质A的结构式如下：为研究吡喹酮中具体杂质的含量，需要使用具体杂质的标准物质进行验证。然而现有技术中吡喹酮杂质A的合成方法存在转化率低、操作步骤繁琐的缺点。因此，开发一种新型的吡喹酮杂质A的制备方法，以解决现有技术中存在的问题，是本领域技术人员亟需解决的一项技术问题。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一种吡喹酮杂质A的制备方法，该制备方法反应路线简洁，操作简便易行；本专利技术的第二目的在于提供一种吡喹酮杂质A，该方法制得的吡喹酮杂质A产品纯度高达99.9％，收率在86％以上。本专利技术提供的一种吡喹酮杂质A的制备方法，包括以下步骤：将吡喹酮加入碱性水溶液中加热回流，得到1,2,3,6,7,11b-六氢吡嗪并[2,1-α]异喹啉-4-酮中间体D；向中间体D的溶液中加入有机碱和苯甲酰氯，反应完毕后加水静置分层；将有机层减压蒸干后依次进行再溶解、搅拌析晶、过滤和干燥，得到吡喹酮杂质A。本专利技术通过吡喹酮在碱性条件下水解制备1,2,3,6,7,11b-六氢吡嗪并[2,1-α]异喹啉-4-酮中间体D，该中间体D稳定性好，且有利于减少化学反应中的副产物的产生，从而有效提高产品的收率和纯度；而在苯甲酰化反应中，引入了有机碱不断促进反应的正向进行，反应生成的铵盐类可直接回收利用，减少了废物的排放及对环境的污染。进一步，包括以下步骤：S1、将吡喹酮加入碱性水溶液中加热回流，反应完毕后得到含有中间体D的料液；S2、使用有机溶剂萃取所述料液，并将萃取得到的有机相蒸干，得到中间体D；S3、向中间体D的溶液中加入有机碱，并于常温下逐滴加入苯甲酰氯，滴加完毕后继续于常温条件下进行反应；S4、向步骤S3反应完毕后的溶液中加水搅拌均匀，并加酸调至酸性，静置分离，得到有机层；S5、将步骤S4中得到的有机层蒸干，并依次加入无水乙醇和水进行再溶解和搅拌析晶；S6、将步骤S5得到的晶体依次进行过滤、干燥，得到吡喹酮杂质A；其中，所述中间体D、所述有机碱和所述苯甲酰氯的摩尔比为1：(0.9-1.1)：(0.9-1.1)。本专利技术吡喹酮杂质A的制备方法具体包括以下步骤：首先将吡喹酮加入碱性水溶液中加热回流使酰胺水解，反应完毕后即可得到含有中间体D的料液；使用有机溶剂萃取料液中的中间体D，并进行减压蒸干，进而完成对中间体D的纯化，上述步骤中间体D的产品收率可达92％以上；利用制备得到的中间体D与苯甲酰氯反应制备吡喹酮杂质A，并同时加入有机碱与反应生成的氯化氢发生中和反应，以促进反应的正向进行，提高反应转化率，整个反应在常温条件下进行，无需苛刻的反应条件，生成的铵盐类可直接回收利用，减少了废物的排放及对环境的污染；然后向反应完毕后的溶液中加入水，并使用酸性试剂调至酸性，增加整个分层体系的稳定性；最后将分离得到的有机层蒸干，并依次加入无水乙醇和水进行再溶解和搅拌析晶，进行重结晶，将晶体依次进行过滤、干燥，即可得到吡喹酮杂质A。进一步，步骤S1具体包括：将吡喹酮加入pH为9-11的碱性水溶液中，并于0.01-0.02Mpa条件下升温至80-90℃加热回流反应3-5h，反应完毕后降温至10-20℃，得到含有中间体D的料液。进一步，步骤S2中，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或丙酮中的任一种或多种。为增加中间体D的溶解度，提高原料的利用率，本专利技术所使用的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或丙酮中的任一种或多种。进一步，步骤S2中，所述蒸干时，于温度为30-60℃下减压蒸干。对于有机层的蒸干，本专利技术主要使用旋转蒸发仪旋蒸的方式进行，旋蒸主要是为了蒸掉料液中的有机溶剂，因此，所选用的条件为30-60℃下减压蒸干。进一步，步骤S3具体包括：向中间体D的溶液中加入有机碱，并于25-30℃下逐滴加入苯甲酰氯，滴加完毕后于25-30℃下条件下继续反应1-3h；其中，所述有机碱为三乙胺、三乙烯二胺、四甲基乙二胺或吡啶中的任一种或多种。利用制备得到的中间体D与苯甲酰氯反应制备吡喹酮杂质A，并同时加入有机碱与反应生成的氯化氢发生中和反应，以促进反应的正向进行，提高反应转化率，整个反应在常温条件下进行，无需苛刻的反应条件，生成的铵盐类可直接回收利用，减少了废物的排放及对环境的污染。本专利技术所使用的有机碱为三乙胺、三乙烯二胺、四甲基乙二胺或吡啶中的任一种或多种，并且优选为三乙胺。进一步，步骤S4具体包括：向步骤S3反应完毕后的溶液中加水搅拌20-40min后，逐滴加入酸性试剂调节pH至2-3，静置分离，得到有机层；其中，所述酸性试剂为盐酸、硫酸或硝酸中的任一种或多种。向反应完毕后的溶液中加水搅拌可使溶液分层为有机层和水层，此时再加入酸性试剂将pH调至2-3，可进一步提高分层体系的稳定性，进而提高终产品的纯度和收率。进一步，步骤S5具体包括：将步骤S4中得到的有机层于温度为30-60℃下减压蒸干后，加入无水乙醇搅拌升温至50-55℃，控温并于30-40min内逐滴加入去离子水继续搅拌析晶20-40min，降温至10-20℃，得到晶体。最后将步骤S4中得到的吡喹酮杂质A粗品进行重结晶纯化，首先向粗品中加入无水乙醇或甲醇，搅拌并升温至50-55℃，以使粗品完全溶解，然后控温并逐滴加入去离子水继续搅拌使吡喹酮杂质A缓慢析出，最后降温至10-20℃，即可得到吡喹酮杂质A的晶体。进一步，步骤S6中，所述干燥时的温度为50-70℃。上述制备方法制备得到的吡喹酮杂质A也理应属于本专利技术的保护范围。本专利技术吡喹酮杂质A的制备方法，与现有技术相比，具有以下优点：本专利技术通过吡喹酮在碱性条件下水解制备1,2,3,6,7,11b-六氢吡嗪并[2,1-α]异喹啉-4-酮中间体D，该中间体D稳定性好，且有利于减少化学反应中的副产物的产生，从而本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吡喹酮杂质A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n将吡喹酮加入碱性水溶液中加热回流，得到1,2,3,6,7,11b-六氢吡嗪并[2,1-α]异喹啉-4-酮中间体D；向中间体D的溶液中加入有机碱和苯甲酰氯，反应完毕后加水静置分层；将有机层减压蒸干后依次进行再溶解、搅拌析晶、过滤和干燥，得到吡喹酮杂质A。/n

【技术特征摘要】
1.一种吡喹酮杂质A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将吡喹酮加入碱性水溶液中加热回流，得到1,2,3,6,7,11b-六氢吡嗪并[2,1-α]异喹啉-4-酮中间体D；向中间体D的溶液中加入有机碱和苯甲酰氯，反应完毕后加水静置分层；将有机层减压蒸干后依次进行再溶解、搅拌析晶、过滤和干燥，得到吡喹酮杂质A。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将吡喹酮加入碱性水溶液中加热回流，反应完毕后得到含有中间体D的料液；
S2、使用有机溶剂萃取所述料液，并将萃取得到的有机相蒸干，得到中间体D；
S3、向中间体D的溶液中加入有机碱，并于常温下逐滴加入苯甲酰氯，滴加完毕后继续于常温条件下进行反应；
S4、向步骤S3反应完毕后的溶液中加水搅拌均匀，并加酸调至酸性，静置分离，得到有机层；
S5、将步骤S4中得到的有机层蒸干，并依次加入无水乙醇和水进行再溶解和搅拌析晶；
S6、将步骤S5得到的晶体依次进行过滤、干燥，得到吡喹酮杂质A；
其中，所述中间体D、所述有机碱和所述苯甲酰氯的摩尔比为1：(0.9-1.1)：(0.9-1.1)。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S1具体包括：将吡喹酮加入pH为9-11的碱性水溶液中，并于0.01-0.02Mpa条件下升温至80-90℃加热回流反应3-5h，反应完毕后降温至10-20℃，得到含有中间体D的料液。

【专利技术属性】
技术研发人员：李振兴，单雪梅，丁晓红，邹小丽，袁万瑞，李伟，李光跃，
申请(专利权)人：山东药品食品职业学院，
类型：发明
国别省市：山东;37