一种高质量的福多司坦杂质标准品及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种高质量的福多司坦杂质标准品及其制备方法，所述制备方法包括以下步骤：以L‑半胱氨酸及1,3‑二氯丙烷为原料，加入溶剂和碱，加热，反应一段时间后中和，结晶制得，本发明专利技术提供的合成方法反应条件温和，无需氮气保护，反应时间短，适合工业化生产，所得化合物的纯度均较高，均在98％以上；使用该方法制备的式(I)化合物一方面可用于福多司坦的粗品质量控制，使用杂质式(I)化合物进行定位，来确定峰的位置，并进一步确定杂质的大小；另一方面，式(I)化合物可用于制备杂质标准品，用于福多司坦原料药和片剂的方法学检测和方法学开发；

【技术实现步骤摘要】
一种高质量的福多司坦杂质标准品及其制备方法
本专利技术涉及化学合成领域，尤其涉及一种高质量的福多司坦杂质标准品及其制备方法。
技术介绍
福多司坦[S-(3-羟基丙基)-L-半胱氨酸，是一种祛痰药，属于半胱氨酸衍生物，基本作用是杯状细胞增生抑制作用及对呼吸道的黏液、黏膜正常状态的调节作用，其结构式为：福多司坦原料药的合成方法均以L-半胱氨酸为起始原料，与3-卤代-1-丙醇或丙烯醇反应制备。目前福多司坦及其制剂的质量标准仅收载于日本药典中，其中包括L-胱氨酸和有关物质检查项，有关物质项下并未列出特殊杂质。对于福多司坦杂质的相关研究意义非常重大，它可以用于福多司坦生产中杂质的定性及定量分析，从而提高福多司坦的质量标准，为安全用药提供重要的指导意义。文献：一类新型的双β-氨基醇的合成及催化硼烷对芳酮的不对称还原反应，有机化学，1998,18(2),142-145，公开了一种L-半胱氨酸盐酸盐与二溴代烷进行反应的方法，该方法需要冰浴冷却、氮气保护，反应时间6～24小时，条件要求高，不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种式(I)所示福多司坦杂质化合物，以及该化合物的制备方法。本专利技术目的之一在于提供一种式(I)所示化合物在福多司坦质量控制中的应用，本专利技术目的之二在于提供式(I)所示化合物的制备方法，合成路线如下：在一种实施例中，本专利技术所述制备方法包括以下步骤：以L-半胱氨酸及1,3-二氯丙烷为原料，加入溶剂和碱，加热，反应一段时间后中和，结晶制得。在一种具体的实施例中，本专利技术所述L-半胱氨酸与1,3-二氯丙烷的摩尔比为3:1～1:1，进一步地，所述L-半胱氨酸与1,3-二氯丙烷的摩尔比优选为2.2:1～1.3:1。在一种具体的实施例中，本专利技术所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠，为了获得更好的收率，优选为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。在一种具体的实施例中，本专利技术所述碱与1,3-二氯丙烷的摩尔比为5:1～2:1，进一步优选为4.2:1～3:1，为了获得更好的收率，进一步优选为4.2:1～4:1。在一种具体的实施例中，本专利技术所述溶剂选自水或者是乙醇和水的混合物。进一步地，当选用乙醇和水的混合物时，所述乙醇和水的混合物中水的体积为60％以上，特别优选的乙醇和水的混合物中水的体积为90％以上。在一种具体的实施例中，本专利技术所述加热的温度范围为60～90℃，反应时间为1.5～4小时，进一步优选地，所述加热的温度范围为70℃～80℃，反应时间为2～3小时。本专利技术所述的中和可以采用本领域常用的方法调pH至中性，例如采用盐酸进行调节。在一种具体的实施例中，本专利技术所述的结晶具体为加入醇类试剂进行结晶，优选的，所述醇类试剂为甲醇或者乙醇。本专利技术提供的合成方法反应条件温和，无需氮气保护，反应时间短，适合工业化生产，所得化合物的纯度均较高，均在98％以上；使用该方法制备的式(I)化合物一方面可用于福多司坦的粗品质量控制，使用杂质式(I)化合物进行定位，来确定峰的位置，并进一步确定杂质的大小；另一方面，式(I)化合物可用于制备杂质标准品，用于福多司坦原料药和片剂的方法学检测和方法学开发。具体实施例下面结合实施例对本专利技术做进一步说明，应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术，凡在本专利技术的构思前提下对本专利技术制备方法的简单改进都属于本专利技术的保护范围之内。下面实施例未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域的公知手段。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。实施例1：式(I)化合物的合成物料投料量摩尔比L-半胱氨酸3.00g2.2eq1，3-二氯丙烷1.26g1氢氧化钠1.80g4eq水10ml将L-半胱氨酸3.00g(24.79mmol)和1,3-二氯丙烷1.26g(11.25mmol)加入反应瓶中，加入10ml水和1.80g氢氧化钠，加热到80℃反应，3小时后反应结束，滴加盐酸中和反应至中性，使用旋转蒸发仪蒸干水，加入乙醇结晶，获得式(I)化合物共2.2克，收率69.14％，纯度98％。式(I)化合物的1H-NMR(500MHz，D2O+TFA-d)δ(ppm)：1HNMR(500MHz,D2O+TFA-d)δ4.32(s,2H),3.11-3.24(m,4H),2.72-2.72(s,4H),1.90-1.93(br,2H).MS(ESI)m/z305.06[M+Na]+。实施例2：式(I)化合物的合成将L-半胱氨酸3.00g(24.79mmol)和1,3-二氯丙烷2.00g(17.86mmol)加入反应瓶中，加入10ml乙醇和水混合物(含水量60％)和3.00g氢氧化钾，加热到70℃反应，2小时后反应结束，滴加盐酸中和反应至中性，使用旋转蒸发仪蒸干水，加入甲醇结晶，获得式(I)化合物共2.9克，收率57.51％，纯度98％。实施例3：式(I)化合物的合成将L-半胱氨酸3.00g(24.79mmol)和1,3-二氯丙烷2.00g(17.86mmol)加入反应瓶中，加入10ml乙醇和水的混合物(含水量95％)和1.80g氢氧化锂，加热到70℃反应，2小时后反应结束，滴加盐酸中和反应至中性，使用旋转蒸发仪蒸干水，加入甲醇结晶，获得式(I)化合物共3.6克，收率77.13％，纯度98％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于所述制备方法包括以下步骤：以L-半胱氨酸及1,3-二氯丙烷为原料，加入溶剂和碱，加热，反应一段时间后中和，结晶制得；/n

【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于所述制备方法包括以下步骤：以L-半胱氨酸及1,3-二氯丙烷为原料，加入溶剂和碱，加热，反应一段时间后中和，结晶制得；





2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述L-半胱氨酸与1,3-二氯丙烷的摩尔比为3:1～1:1，优选为2.2:1～1.3:1。


3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述溶剂选自水或者是乙醇和水的混合物。


4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在所述乙醇和水的混合物中水的体积为60％以上，优选的乙醇和水的混合物中水的体积为90％以上。


5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述碱选自氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱永强，陈琪，李坤，杨杨，
申请(专利权)人：江苏正大丰海制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32