一种连续流微反应器中合成4-(4-氟苯甲酰基)丁酸及其类似物的方法技术

本发明专利技术涉及一种连续流微反应器中合成4‑(4‑氟苯甲酰基)丁酸及其类似物的方法，它包括以下步骤：(1)将化合物1与化合物2混合均匀，得到均相A溶液；(2)将三氯化铝、化合物1和有机溶剂混合均匀，得到均相B溶液；(3)将浓盐酸加水稀释制成C溶液；(4)将所述均相A溶液和均相B溶液转移至第一微反应模块中进行傅‑克酰基化反应，待反应结束后，将得到的反应液与所述C溶液再转移至第二微反应模块中进行淬灭反应，再进行分液、洗涤、减压浓缩得到目标化合物3；具体合成路线如下。采用本发明专利技术的合成方法，能够连续、快速合成目标产物，不需要三氯化铝进行处理，反应条件温和，反应时间短，收率高，达到90％以上。

【技术实现步骤摘要】
一种连续流微反应器中合成4-(4-氟苯甲酰基)丁酸及其类似物的方法
本专利技术具体涉及有机合成
，具体涉及利用连续流微反应器连续、快速、高效合成4-(4-氟苯甲酰基)丁酸及其类似物的方法。
技术介绍
依折麦布(Ezetimibe)，结构如式(I)所示，是由Schering-Plough制药公司和Merck公司联合研发的新型胆固醇吸收抑制剂。2002年11月在德国首次上市，同期在美国上市。依折麦布仅作用于小肠，通过抑制胆固醇的吸收而减少肠道胆固醇转运至肝脏，减少其储存；能加强血液中胆固醇的清除，从而降低血浆胆固醇水平，适用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症(HoGH)和纯合子谷甾醇血症(或植物甾醇血症)。由于依折麦布应用于降血脂疾病治疗的广阔前景，未来市场需求量非常大。以氟苯和戊二酸酐为起始原料，经过傅-克反应得到4-(4-氟苯甲酰基)丁酸，结构如式如下，进一步经过酰胺化、还原等一系列反应得到最终产物依折麦布。4-(4-氟苯甲酰基)丁酸是合成依折麦布的重要中间体，现有技术中，以氟苯和戊二酸酐为起始原料，无水三氯化铝作为酰化剂进行傅-克反应反应制备。但是，对无水三氯化铝的要求严苛，在反应前，需要对无水三氯化铝进行研磨，过筛和烘干处理，生产中难以放大运用，同时传统釜式反应效率较低，反应温度较低，对设备要求高，能耗高，收率偏低，生产成本高。
技术实现思路
本专利技术的目的是在现有技术的基础上，提供一种连续流微反应器合成依折麦布中间体4-(4-氟苯甲酰基)丁酸及其类似物的方法，能够连续、快速、高效合成依折麦布中间体4-(4-氟苯甲酰基)丁酸及其类似物，不需要三氯化铝进行处理，反应条件温和，反应时间短，收率高，成本低。本专利技术的技术方案如下：一种连续流微反应器中合成4-(4-氟苯甲酰基)丁酸及其类似物的方法，它包括以下步骤：(1)将化合物1与化合物2混合均匀，得到均相A溶液；(2)将三氯化铝、化合物1和有机溶剂混合均匀，得到均相B溶液；(3)将浓盐酸加水稀释制成C溶液；(4)将所述均相A溶液和均相B溶液分别泵入第一微反应混合器中，混合均匀后转移至第一微反应模块中进行傅-克酰基化反应，反应温度为0～25℃，反应时间为5～15min；将傅-克酰基化反应后得到的反应液与所述C溶液泵入第二微反应混合器中，混合均匀后再转移至第二微反应模块中进行淬灭反应，反应温度为0～25℃，反应时间为1～10min，待反应结束后，进行分液、洗涤、减压浓缩得到目标化合物3；具体合成路线如下：其中，R代表氟、氯、溴、甲基或甲氧基；n代表1或2。对于本专利技术而言，化合物I即为R取代苯中的一个氢原子得到的化合物，其中，R代表氟、氯、溴、甲基或甲氧基，即化合物I可以具体为氟苯、氯苯、溴苯、甲苯或苯甲醚。化合物2为环状酸酐，当n为1时，化合物2为丁二酸酐，当n为2时，化合物2为戊二酸酐。在一种优选方案中，在步骤(1)中，化合物2为戊二酸酐/丁二酸酐，与化合物1混合后，得到均相A溶液。在均相A溶液中化合物2的浓度为0.5mol/L～2.0mol/L，可以但不局限于0.5mol/L、0.8mol/L、1.0mol/L、1.2mol/L、1.5mol/L、1.8mol/L或2.0mol/L。进一步优选地，化合物2的浓度为1.5mol/L。本专利技术提及的三氯化铝，一般为无水三氯化铝。在一种优选方案中，在步骤(2)中，在三氯化铝、化合物1和有机溶剂混合均匀，得到的均相B溶液中三氯化铝的浓度为0.5mol/L～1.0mol/L，可以但不局限于0.5mol/L、0.6mol/L、0.7mol/L、0.8mol/L、0.9mol/L或1.0mol/L。进一步优选地，三氯化铝的浓度为0.75mol/L。在步骤(1)中和在步骤(2)中，化合物I可以具体为氟苯、氯苯、溴苯、甲苯或苯甲醚。在一种更优选方案中，在均相B溶液中，三氯化铝与化合物1的摩尔比为1:1.5～2.5，可以但不局限于1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2.0、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4或1:2.5。进一步优选地，三氯化铝与化合物1的摩尔比为1:1.7。进一步地，在步骤(2)中，本专利技术采用的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或乙醚，优选为二氯甲烷。在一种优选方案中，在步骤(3)中，将浓盐酸加水稀释制成C溶液，C溶液中盐酸的浓度为0.5mol/L～1.5mol/L，进一步优选地，C溶液中盐酸的浓度为1mol/L。对于本专利技术而言，在步骤(4)中，均相A溶液和均相B溶液分别泵入第一微反应混合器中，混合均匀后转移至第一微反应模块中进行傅-克酰基化反应，泵入均相A溶液的流速为0.2mL/min～10mL/min，可以但不局限于0.2mL/min、2mL/min、4mL/min、5mL/min、6mL/min、8mL/min或10mL/min；泵入均相B溶液的流速根据泵入均相A溶液的流速进行调整，在一种优选方案中，泵入均相B溶液的流速为泵入均相A溶液的流速的2～6倍，例如，2倍、3倍、4倍、5倍或6倍。在步骤(4)中，在进行傅-克酰基化反应时，反应温度为0～25℃，可以但不局限于0℃、5℃、10℃、15℃、20℃或25℃；反应时间为5～15min，可以根据需要进行调整，例如，5min、10min、12min或15min。在第一微混合器中的混合时间太短，一般忽略不计。在另一种方案中，在第一微反应模块中进行傅-克酰基化反应时，化合物2(戊二酸酐/丁二酸酐)与化合物1的摩尔比为1:5～10。在一种优选方案中，在步骤(4)中，在进行淬灭反应时，反应温度为0～25℃，可以但不局限于0℃、5℃、10℃、15℃、20℃或25℃；反应时间为1～10min，可以根据需要进行调整，例如，1min、3min、5min或10min。在第二微混合器中的混合时间太短，一般忽略不计。在步骤(4)中，将在第一微反应模块中进行傅-克酰基化反应完成后得到的反应液(标注为D反应液)与C溶液分别泵入第二微反应混合器中，混合均匀后再转移至第二微反应模块中进行淬灭反应，泵入D反应液的流速为0.1mL/min～2mL/min，可以但不局限于0.1mL/min、0.5mL/min、0.8mL/min、1mL/min、1.5mL/min或2mL/min；泵入C溶液的流速为泵入D反应液的流速的2～5倍，例如，2倍、3倍、4倍或5倍。本专利技术采用的连续流微反应器，包括物料通道A、物料通道B和物料通道C，物料通道A与物料通道B分别与第一微反应混合器的进料口连接，第一微反应混合器的出料口与第一微反应模块的进液口连接，第一微反应模块的出液口与物料通道C分别与第二微反应混合器的进料口连接，第二微反应混合器的出料口与第二微反应模块的进液口连接，第二微反应模块的出液口与接收反应釜的进液口相连接；在物料通道A与第一微反应混合器之间的通道上设有第一平流泵，在物料通道B本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种连续流微反应器中合成4-(4-氟苯甲酰基)丁酸及其类似物的方法，其特征在于，它包括以下步骤：/n(1)将化合物1与化合物2混合均匀，得到均相A溶液；/n(2)将三氯化铝、化合物1和有机溶剂混合均匀，得到均相B溶液；/n(3)将浓盐酸加水稀释制成C溶液；/n(4)将所述均相A溶液和均相B溶液分别泵入第一微反应混合器(M1)中，混合均匀后转移至第一微反应模块(L1)中进行傅-克酰基化反应，反应温度为0～25℃，反应时间为5～15min，将所述傅-克酰基化反应后得到的反应液与所述C溶液分别泵入第二微反应混合器(M2)中，混合均匀后再转移至第二微反应模块(L2)中进行淬灭反应，反应温度为0～25℃，反应时间为1～10min，待反应结束后，进行分液、洗涤、减压浓缩得到目标化合物3；具体合成路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种连续流微反应器中合成4-(4-氟苯甲酰基)丁酸及其类似物的方法，其特征在于，它包括以下步骤：
(1)将化合物1与化合物2混合均匀，得到均相A溶液；
(2)将三氯化铝、化合物1和有机溶剂混合均匀，得到均相B溶液；
(3)将浓盐酸加水稀释制成C溶液；
(4)将所述均相A溶液和均相B溶液分别泵入第一微反应混合器(M1)中，混合均匀后转移至第一微反应模块(L1)中进行傅-克酰基化反应，反应温度为0～25℃，反应时间为5～15min，将所述傅-克酰基化反应后得到的反应液与所述C溶液分别泵入第二微反应混合器(M2)中，混合均匀后再转移至第二微反应模块(L2)中进行淬灭反应，反应温度为0～25℃，反应时间为1～10min，待反应结束后，进行分液、洗涤、减压浓缩得到目标化合物3；具体合成路线如下：



其中，R代表氟、氯、溴、甲基或甲氧基；n代表1或2。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述均相A溶液中化合物2的浓度为0.5mol/L～2.0mol/L，优选为1.5mol/L。


3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述均相B溶液中三氯化铝的浓度为0.5mol/L～1.0mol/L，优选为0.75mol/L；所述三氯化铝与化合物1的摩尔比为1:1.5～2.5，优选为1:1.7。


4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或乙醚。


5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述C溶液中盐酸的浓度为0.5mol/L～1.5mol/L，优选为1mol/L。


6.根据权利要求1所述的方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：石利平，何义，叶金星，徐春涛，程瑞华，孙伟振，张维冰，李大伟，万新强，陆梦云，王欢，刘思琪，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32