一种基于生物金属有机骨架材料的药物递送载体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开一种基于生物金属有机骨架材料的药物递送载体及其制备方法和应用，将胱氨酸和金属盐溶解在去离子水中，用碱液调节pH后进行反应，获得产物；将抗癌药物与之在水中混合，室温避光搅拌，随后离心取沉淀，水洗后得到纳米复合物，可经静脉注射用于肿瘤治疗。利用本发明专利技术技术方案制备的药物递送载体具有很好的还原响应性，在肿瘤细胞内可以快速裂解，释放抗癌药物；在正常细胞内则可以保持稳定，限制药物释放，减少对正常细胞的损伤。

【技术实现步骤摘要】
一种基于生物金属有机骨架材料的药物递送载体及其制备方法和应用
本专利技术涉及纳米材料
及生物医学材料领域，具体涉及一种对肿瘤微环境具有氧化还原响应性，且生物相容性好的生物金属有机骨架材料(bioMOF-M(Cys))的制备，以及利用该材料负载抗癌药物作为药物递送载体的应用。
技术介绍
金属有机骨架材料(MOF)是一类由金属离子和有机配体组装而成的多孔材料，选择不同的金属离子和有机配体可以获得具有不同结构和功能的多孔材料。利用其多孔性的特点可以大量负载药物，是一种很好的药物递送载体。肿瘤细胞微环境与正常细胞相比有所差异，如pH更偏酸性，温度较高，还原性谷胱甘肽水平较高等。利用这些特点开发对肿瘤微环境具有响应性的药物递送载体可以提高药物在肿瘤细胞的释放效率，增强疗效，同时降低抗癌药物对正常细胞的损伤。对于MOF材料，酸性条件下金属与配体间的配位键很容易断裂，故其本身可以作为pH响应型的药物载体。如：Zheng等人通过了“一锅法”合成了负载抗癌药物阿霉素的ZIF-8纳米颗粒，该药物载体在酸性pH(5.0-6.5)条件下能够快速分解释放药物，因此可以实现在肿瘤细胞微酸性环境下的响应性释放(JournaloftheAmericanChemicalSociety，2015，138(3)，962)。张继稳等人公开了一种“一步法”原位聚合的方法，实现了ZIF-8的合成以及聚多巴胺(PDA)和阿霉素(DOX)的装载，制得的ZIF-8-PDA-DOX杂化金属有机骨架化合物实现了pH以及近红外双响应的药物释放，以及化疗与光热治疗的联合(中国专利技术专利，申请号201910267043.9)。此外，通过向有机配体上引入响应性基团也可以实现MOF载体对肿瘤微环境的响应性。如：Zhao等人开发了一种由锰离子(Mn2+)和二硫代二乙醇酸配位合成的金属有机骨架，在高浓度谷胱甘肽存在的情况下，二硫代二乙醇酸中的二硫键(S-S)可以被裂解，从而释放药物(ACSAppliedMaterials&Interfaces,2017,9(28),23555-23563)。朱春玲等人公开了一种以四氯化锆为金属盐，4,4-二硫二苯甲酸为有机配体，合成具有氧化还原刺激响应的药物释放载体的方法(中国专利技术专利，申请号201610198876.0)。另外，还可以通过合成后修饰的方法在MOF表面连接响应性基团。如：Wang等人在MOF表面修饰了具有pH响应性的苯亚胺键和还原响应性的二硫键，从而实现药物从MOF载体中的双响应性释放(Nanoscale,2015,7,16061-16070)。朱春玲等人公开了一种具有pH与葡萄糖双重响应性药物载体，先由苯硼酸改性金属有机框架材料Uio66#NH2制得Uio66#CBA,再以环糊精修饰CeO2纳米颗粒制得α#CD#CeO2，然后将Uio66#CBA和α#CD#CeO2通过硼酸酯键进行组装，并且在组装的材料表面修饰RGD靶分子(中国专利技术专利，申请号201610400817.7)。姚丙建等人通过将pH响应性片段接枝在MOF材料的有机配体上，制备了一种pH响应型药物载体，其中的pH响应性片段可以为pH响应性聚合物、含有羧酸基团的链段、或含有吡啶基团的链段(中国专利技术专利，申请号201710121563.X)。上述方法构成MOF材料的金属通常为Al、Mn、Cu等过渡金属，有机配体多为人工合成化合物，且合成反应中常引入有机溶剂，生物相容性难以保证，因此，MOF材料本身对肿瘤细胞和正常细胞均会产生毒性，且其降解产物对人体也会产生毒副作用，限制了MOF材料在实际药物递送中的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服上述技术的不足之处，提供一种具有还原响应性且生物相容性好的生物金属有机骨架材料药物递送载体(bioMOF-M(Cys))及其制备方法。该MOF以内源性金属离子作为配位结点(M)，以天然生物分子胱氨酸(Cys)作为配体，在水溶液中绿色合成。利用所制成的bioMOF-M(Cys)作为载体，负载抗癌药物，当其经静脉注射进入肿瘤细胞后，细胞中过表达的谷胱甘肽与胱氨酸配体中的S-S相互作用，令S-S键发生断裂，多孔骨架结构遭破坏，从而快速释放抗癌药物。而在正常细胞中，S-S键不断裂，药物仍被限制在载体中，从而降低了药物对正常组织的损伤和毒副作用。本专利技术的技术目的是通过以下技术方案实现的。一种基于生物金属有机骨架材料的药物递送载体及其制备方法，按照下述步骤进行：将胱氨酸和金属盐均匀分散在去离子水中并使用碱液调节pH为碱性，进行反应之后冷却离心并收集沉淀，洗涤，获得药物递送载体bioMOF-M(Cys)。而且，碱液为氢氧化钠水溶液，或氢氧化钾水溶液，或氨水溶液，浓度为0.1～1mol/L，使用碱液调节pH为10～13。而且，反应温度为40℃～180℃，反应时间为4～12h，优选反应温度为80℃～120℃，反应时间为6～10h。而且，将胱氨酸和金属盐均匀分散在去离子水中，胱氨酸浓度为1～20mmol/L，优选8～15mmol/L。而且，将胱氨酸和金属盐均匀分散在去离子水中，金属盐浓度为1～20mmol/L，优选8～15mmol/L。而且，金属盐为锌盐(如：ZnCl2、ZnSO4、Zn(NO3)2等)，或铁盐(如：FeCl3、Fe(BF4)2·6H2O、FeBr3等)，或锆盐(如：ZrCl4等)，或镁盐(如：MgSO4、MgCl2等)，或钙盐(如：CaCl2、CaBr2等)。将本专利技术制备的药物递送载体bioMOF-M(Cys)与抗癌药物在水中混合，在室温避光且搅拌条件下进行反应，随后离心取沉淀，水洗后得到纳米复合物，可经静脉注射用于肿瘤治疗。而且，抗癌药物为盐酸阿霉素、或姜黄素、或多烯紫杉醇、或5-氟尿嘧啶、或喜树碱等；浓度为100-1000mg/L。而且，药物递送载体bioMOF-M(Cys)浓度为1000-5000mg/L。而且，抗癌药物与药物递送载体bioMOF-M(Cys)在水中，室温20—25摄氏度下避光搅拌(如100—300转/min)时间为12-72h。与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下：(1)本专利技术的所述的生物金属有机骨架材料药物递送载体bioMOF-M(Cys)具有很好的还原响应性，在肿瘤细胞内可以快速裂解，释放抗癌药物；在正常细胞内则可以保持稳定，限制药物释放，减少对正常细胞的损伤。(2)本专利技术使用的金属为内源性金属，毒性低，有机配体为天然生物分子胱氨酸，合成反应溶剂为水，反应条件绿色环保，产物bioMOF-M(Cys)生物安全性好，体内代谢产物无毒副作用。(3)本专利技术合成bioMOF-M(Cys)的原料成本低廉，制备工艺简单。附图说明图1为实施例1制备的药物载体在负责盐酸阿霉素(DOX)之前(bioMOF-Zn(Cys))和之后(DOX@bioMOF-Zn(Cys))的透射电子显微镜图像及动态光散射测得的粒径结果。图2为盐酸阿霉素(DOX)、bioMOF-Zn(Cys)、DOX@bioMO本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种基于生物金属有机骨架材料的药物递送载体，其特征在于，按照下述步骤进行：将胱氨酸和金属盐均匀分散在去离子水中并使用碱液调节pH为碱性，进行反应之后冷却离心并收集沉淀，洗涤，获得药物递送载体。/n

【技术特征摘要】
1.一种基于生物金属有机骨架材料的药物递送载体，其特征在于，按照下述步骤进行：将胱氨酸和金属盐均匀分散在去离子水中并使用碱液调节pH为碱性，进行反应之后冷却离心并收集沉淀，洗涤，获得药物递送载体。


2.根据权利要求1所述的一种基于生物金属有机骨架材料的药物递送载体，其特征在于，碱液为氢氧化钠水溶液，或氢氧化钾水溶液，或氨水溶液，浓度为0.1～1mol/L，使用碱液调节pH为10～13。


3.根据权利要求1所述的一种基于生物金属有机骨架材料的药物递送载体，其特征在于，反应温度为40℃～180℃，反应时间为4～12h，优选反应温度为80℃～120℃，反应时间为6～10h。


4.根据权利要求1所述的一种基于生物金属有机骨架材料的药物递送载体，其特征在于，将胱氨酸和金属盐均匀分散在去离子水中，胱氨酸浓度为1～20mmol/L，优选8～15mmol/L。


5.根据权利要求1所述的一种基于生物金属有机骨架材料的药物递送载体，其特征在于，将胱氨酸和金属盐均匀分散在去离子水中，金属盐浓度为1～20mmol/L，优选8～15mmol/L，金属盐为锌盐(如ZnCl2、ZnSO4、Zn(NO3)2)，或铁盐(如：FeCl3、Fe(BF4)2·6H2O、FeBr3)，或锆盐(如ZrCl4)，或镁盐(如：MgSO4、MgCl2)，或钙盐(如CaCl2、CaBr2)。


6.一种基于生物金属有机骨架材料的药物递送载体的制备方法，其特征在于，按照下述步骤进行：将胱氨酸和金属盐均匀分散在去离子水中并使用碱液调节pH为碱性，进行反应之后冷却离心并收集沉淀，洗涤，获得药物递送载体，其中：将胱氨酸和金属盐均匀分散在去离子水中，胱氨酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：王梦凡，姜泽磊，王彤，齐崴，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：天津;12