治疗普拉德-威利综合征的方法技术

本公开涉及治疗普拉德‑威利综合征的方法。所述方法包括向需要其的患者施用有效量的含有选择性催产素受体激动剂或其药用盐的组合物。

【技术实现步骤摘要】
治疗普拉德-威利综合征的方法本申请是申请日为2015年9月14日、专利技术名称为“治疗普拉德-威利综合征的方法”的中国专利申请No.201580049147.2的分案申请。相关申请的交叉引用根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求于2014年9月19日提交的美国临时申请号62/052,957的优先权，所述申请的公开内容整体结合在本文中。
本公开涉及治疗普拉德-威利综合征(Prader-WilliSyndrome)的方法以及相关组合物。
技术介绍
普拉德-威利综合征(PWS)是大约在每16,000名新生儿中发生一例的遗传病症。这种罕见的复杂且多系统的遗传病症由染色体15q11-q13上父系遗传的印记基因的表达缺失导致，所述缺失可以通过三种主要机制发生：父源性微缺失、母源性单亲二体性和印记缺陷。PWS的过程和自然历史一般被描述为由两个不同的临床阶段组成，尽管当前的知识表明这些比最初认为的更微妙。第一阶段在新生儿和婴儿期早期期间发生，并且特征在于不同程度的张力减退(hypotonia)、哭泣无力、差的吮吸反射、喂食困难(发育停滞)、发育迟滞、温度不稳定和未发育的性器官(性腺功能减退(hypogonadism))。在该第一阶段中运动和语言发育迟滞也是明显的。新生儿症状通常在9-25个月的年龄时改善，同时肌肉张力改善，儿童变得更活泼，并且具有更适合的食欲。PWS的第二阶段(2-4岁开始)特征在于更快的体重增加、摄食过量的发病和恶化和继续的生长和发育迟滞。此外，在摄食过量出现时，观察到一系列单独的和明显负性的适应不良或问题行为。这些适应不良(问题)行为包括发脾气(tempertantrums)、易怒(irritability)、固执(stubbornness)、重复和强迫行为(repetitiveandcompulsivebehaviors)和攻击性(aggression)。需要外部食物限制和监督。另外，患有PWS的个体面临威胁生命的肥胖症的风险。一旦寻找食物的行为随之产生，父母通常将会实施食物安全、降低的热量摄入、和对餐食和围绕食品准入的持续监督。即使在监督的情况下，许多患有PWS的人在获得食物方面非常擅长和聪明。作为威胁生命的病况的肥胖症以及同时并且经常的严重适应不良行为困难，对于患有该综合征的个体及其家庭来说是核心的挑战性问题。
技术实现思路
本公开是基于意外发现，即选择性催产素受体激动剂可以在治疗普拉德-威利综合征方面有效。在一个方面中，本公开特征在于一种治疗普拉德-威利综合征的方法，所述方法包括向需要其的患者施用有效量的包含选择性催产素受体激动剂或其药用盐的组合物。根据说明书和权利要求，其他特征、目标和优点将会是显而易见的。具体实施方式本公开总体涉及治疗普拉德-威利综合征的方法，所述方法包括向需要其的患者施用有效量的含有选择性催产素受体激动剂或其药用盐的组合物。术语“选择性催产素受体激动剂”是指这样的化合物，所述化合物对人催产素(hOT)受体的激动剂活性比对人血管加压素受体(例如，人V2(hV2)受体)更大并且与催产素相比具有更高的选择性。如在本文中提及的，激动剂活性表示为EC50，并且选择性表示为EC50值之比(即，EC50hV2/EC50hOT)。催产素具有的hV2/hOT选择比为3而卡贝缩宫素具有的hV2/hOT选择比为244。参见WO2009/122285中的表2。在一些实施方案中，选择性催产素受体激动剂具有至少50(例如，至少100、至少200、至少244、至少300、至少500、至少1,000、至少2,000、至少3,000、至少5,000、至少10,000、至少20,000或至少30,000)的hV2/hOT选择比。术语“有效量”是指对被治疗的受试者给予治疗效果所需的组合物的量。在一些实施方案中，选择性催产素受体激动剂可以是式(I)的化合物：其中W和X中的每一个独立地是CH2和S，条件是W和X不都是CH2；A是选自由下列各项组成的组的氨基酸：在侧链上被5或6元杂芳环取代的丙氨酸；酪氨酸；和在苯环上被卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基羟基、C1-4烷基或氨基取代的苯丙氨酸；B是选自由下列各项组成的组的氨基酸：异亮氨酸；和在α-碳上被C4-6环烷基取代的甘氨酸；C是选自由下列各项组成的组的氨基酸：任选地在侧链上(例如，在4位)被羟基、C1-4烷氧基、卤素或叠氮化物取代的脯氨酸，和侧链任选地被杂原子中断并且所述任选地被中断的侧链任选地被C1-4烷基取代(例如，在4位)的脯氨酸；D是选自由下列各项组成的组的氨基酸：亮氨酸；高亮氨酸；异亮氨酸；和在α-碳上被C4-6环烷基取代的甘氨酸；并且E是选自由下列各项组成的组的氨基酸：甘氨酸和氮杂甘氨酸。术语“烷基”是指饱和的、直链或支链烃部分，如-CH3或-CH(CH3)2。术语“环烷基”是指饱和的、环烃部分，如环己基。五元杂芳环体系是指具有五个环原子的单环芳环体系，其中1、2、3或4个环原子独立地选自N、O和S。这样的环体系可以是，例如，噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基或四唑基。六元杂芳环体系是指具有六个环原子的单环芳环体系，其中1、2、3或4个环原子独立地选自N、O和S。这样的环体系可以是，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。取代基部分可以是，例如，卤素(氟、氯或溴)原子、烷基、环烷基、羟基(OH)、烷氧基(O-烷基)、烷硫基(-S-烷基)、烷基羟基(-烷基-OH)、叠氮化物(-N3)、氨基(-NRR’，其中R和R’可以独立地是氢或C1-4烷基)或5或6元杂芳环体系。在一些实施方案中，参看式(I)，当C是4-羟基脯氨酸时，A可以是在苯环上被卤素或C1-4烷基羟基取代的苯丙氨酸。在一些实施方案中，当C是4-羟基脯氨酸并且A是在苯环上被卤素取代的苯丙氨酸时，B或D可以是在α-碳上被C4-6环烷基取代的甘氨酸，或者D可以是异亮氨酸。在一些实施方案中，参看式(I)，当A是在苯环上被C1-4烷基或卤素取代的苯丙氨酸时，C可以是脯氨酸或在侧链上被卤素取代的脯氨酸。在一些实施方案中，参看式(I)，当A是在苯环上被卤素取代的苯丙氨酸时，B或D可以是在α-碳上被C4-6环烷基取代的甘氨酸，或者D可以是异亮氨酸。在一些实施方案中，式(I)中的A可以是4-卤代苯丙氨酸，例如，Cpa(4-氯苯丙氨酸)；4-溴苯丙氨酸。在一些实施方案中，A可以是在侧链上被5或6元杂芳环取代的丙氨酸，例如，Ala(2-Fur)(2-呋喃基丙氨酸)；Ala(3-Fur)(3-呋喃基丙氨酸)；2-Thi(2-噻吩基丙氨酸)；3-Thi(3-噻吩基丙氨酸)；2-或3-吡咯基丙氨酸；2-、3-或4-吡啶基丙氨酸；2-、4-或5-咪唑基丙氨酸；2-、4-或5-噻唑基丙氨酸；和2-或5-噻二唑基；或5-四唑基。在一些实施方案中，A可以是酪氨酸或A可以是在苯环的4位被C1-4烷氧基或被氨基取代的苯丙氨酸，例如，Tyr(Me)(4-甲氧基苯丙氨酸)；4-乙氧基苯丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.鼻腔喷雾装置，其包含卡贝缩宫素或其药用盐并且被配置成以每日一至三个分剂量递送约5.76mg/日至约28.8mg/日的卡贝缩宫素或其药用盐，其中每个分剂量以一至六次喷雾递送。/n

【技术特征摘要】
20140919 US 62/052,9571.鼻腔喷雾装置，其包含卡贝缩宫素或其药用盐并且被配置成以每日一至三个分剂量递送约5.76mg/日至约28.8mg/日的卡贝缩宫素或其药用盐，其中每个分剂量以一至六次喷雾递送。


2.根据权利要求2所述的鼻腔喷雾装置，其中所述卡贝缩宫素或其药用盐被溶解在水溶液中。


3.根据权利要求3所述的鼻腔喷雾装置，其中所述水溶液包含氯化钠。


4.根据权利要求2所述的鼻腔喷雾装置，其中所述装置被配置成以向一个或两个鼻孔的一至三次喷雾，递送一个分剂量的卡贝缩宫素或其药用盐。


5.根据权利要求2所述的鼻腔喷雾装置，其中所述装置被配置成以三个分剂量递送约10mg/日至约28.8mg/日的量的卡贝缩宫素或其药用盐。


6.根据权利要求2所述的鼻腔喷雾装置，其中所述装置被配置成以三个分...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕斯卡尔·丹格拉斯，迈克尔·雷迪，保罗·考纳尔，苏达考迪·阿拉加萨米，
申请(专利权)人：辉凌公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL