包含共加工的微晶纤维素和经表面反应碳酸钙的高性能赋形剂制造技术

本发明专利技术涉及颗粒状药物或营养赋形剂，制备该颗粒状药物或营养赋形剂的方法，包含该颗粒状药物或营养赋形剂的药物或营养组合物以及制造药物或营养组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含共加工的微晶纤维素和经表面反应碳酸钙的高性能赋形剂
本专利技术涉及颗粒状药物或营养赋形剂，制备该颗粒状药物或营养赋形剂的方法，包含该颗粒状药物或营养赋形剂的药物或营养组合物以及制造药物或营养组合物的方法。
技术介绍
微晶纤维素是药物和营养行业中最常用的赋形剂。作为直接压实填料和粘合剂，它具有出色的可压实性和粘合性能。但是，这种赋形剂的流动性能通常有限，因此进一步限制了流动性差的活性物质的稀释潜力和配制。因而通常有必要通过添加其他材料来调适性能，以用于改善特定需求。用于药物或营养应用的赋形剂是本领域众所周知的。例如，US4,744,987涉及用作药物赋形剂的物质组合物，其包含共加工的微晶纤维素和碳酸钙的经干燥的颗粒状附聚物，两种组分以约75:25至35:65的微晶纤维素:碳酸钙的重量比存在，并且彼此紧密缔合。所使用的碳酸钙优选是沉淀材料。US2015/0283082A1涉及包含官能化的天然和/或合成碳酸钙、至少一种活性成分和至少一种崩解剂的快速崩解剂型，其中所述官能化的天然或合成碳酸钙是天然或合成碳酸钙与二氧化碳和一种或多种酸的反应产物，其中该二氧化碳通过酸处理就地形成和/或由外部来源供应，并且其中片剂在小于3分钟或3分钟内崩解。该至少一种崩解剂可选自改性纤维素胶、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮、乙醇酸淀粉、微晶纤维素、烷基纤维素酯、羟基烷基纤维素酯、羧烷基纤维素酯、藻酸盐、微晶纤维素及其多晶型、离子交换树脂、树胶、甲壳质、壳聚糖、粘土、结冷胶、交联泼拉克林共聚物、琼脂、明胶、糊精、丙烯酸聚合物、羧基甲基纤维素钠/钙、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、虫胶或其混合物，并且可存在的量为约0.3％重量-约10％重量，基于该官能化的天然或合成碳酸钙的重量计。US8,632,819B2涉及可用作可再压实的药物赋形剂的共加工的组合物，其包含碳酸钙粒子和微晶纤维素粒子，其中微晶纤维素:碳酸钙的重量比为大于75:25至可高达85:15。该碳酸钙是沉淀碳酸钙或研磨石灰石。US6,232,351B1涉及直接压片试剂，其包含共加工的以下物质的经干燥的颗粒：a.植物；b.微晶纤维素；和c.碳酸钙，其中这三种组分彼此紧密缔合。该碳酸钙是沉淀材料、开采的材料或收获的材料如牡蛎壳。US5,747,067涉及包含共加工的微晶纤维素和颗粒状USP碳酸钙的颗粒状药物片剂赋形剂组合物，其中碳酸钙的平均粒子尺寸为7-22μm，碳酸钙与微晶纤维素的重量比在70:30到90:10的范围内。该碳酸钙是研磨石灰石或沉淀碳酸钙。然而，一直都需要提供高流动性能和高堆积密度的适用于药物和营养应用的赋形剂。除此之外，期望提供下述这样的赋形剂：该赋形剂具有快速崩解时间，较少的硬度依赖性以及较少的润滑剂敏感性，以及在遍及最终组合物中的改善的药物分布。此外，期望该赋形剂具有比微晶纤维素更高的压实性，并且因而允许对差压实性的活性物质进行压片并且减少或消除其他赋形剂的使用。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的可被视为提供适用于药物和营养应用的赋形剂。本申请的另一个目的在于提供下述这样的赋形剂：该赋形剂具有高流动性和高堆积密度以及加快的崩解时间和较少的硬度依赖性。本申请的又一个目的在于提供下述这样的赋形剂：该赋形剂提供较少的润滑剂敏感性，以及在遍及最终组合物中的改善的药物分布。本申请的再一个目的在于提供下述这样的赋形剂：该赋形剂具有比微晶纤维素更高的压实性，并且因而允许对差压实性的活性物质进行压片并且减少或消除其他赋形剂的使用。前述目的以及其他目的通过如在独立权利要求中在本文中定义的主题来解决。本专利技术的有利实施方案在本文中并且也在从属权利要求中定义。根据本专利技术的一个方面，提供了一种颗粒状药物或营养赋形剂。该赋形剂包含a)微晶纤维素，和b)经表面反应碳酸钙，其中该经表面反应碳酸钙为天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或多种H3O+离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过H3O+离子供体处理就地形成和/或由外部来源供应，其中该微晶纤维素与该经表面反应碳酸钙的重量比为99.9:0.1至50:50。根据一种实施方案，该经表面反应碳酸钙具有：i)体积中值粒子尺寸d50为0.5-50μm，更优选1-40μm，甚至更优选1.2-30μm并且最优选1.5-15μm，和/或ii)使用氮气和根据ISO9277:2010的BET法测量的BET比表面积为5-200m2/g，优选15-150m2/g，更优选40-100m2/g，和/或iii)由汞孔隙率测定法测量结果计算的0.1-2.3cm3/g、更优选0.2-2.0cm3/g、尤其优选0.4-1.8cm3/g且最优选0.6-1.6cm3/g的粒子内侵入式比孔容。根据另一种实施方案，i)该天然研磨碳酸钙选自大理石、白垩、石灰石及其混合物，或ii)该沉淀碳酸钙选自具有文石、球霰石或方解石晶型的沉淀碳酸钙及其混合物。根据另一种实施方案，该至少一种H3O+离子供体选自盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、柠檬酸、草酸、酸式盐、醋酸、甲酸及其混合物，优选地，该至少一种H3O+离子供体选自盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、草酸、由选自Li+、Na+和/或K+的阳离子至少部分中和的H2PO4-、由选自Li+、Na+、K+、Mg2+和/或Ca2+的阳离子至少部分中和的HPO42-、及其混合物，更优选地，该至少一种H3O+离子供体选自盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、草酸或其混合物，并且最优选地，该至少一种H3O+离子供体是磷酸。根据一种实施方案，该微晶纤维素具有i)松散堆积密度为0.20-0.52g/ml，更优选0.26-0.36g/ml，和/或ii)重量中值粒子尺寸d50为10-1000μm、优选15-500μm、最优选20-200μm。根据另一种实施方案，该微晶纤维素与该经表面反应碳酸钙的重量比为99.9:0.1至75:25，优选99:1至80:20并且最优选98:2至90:10。根据又一种实施方案，该赋形剂包含共加工的微晶纤维素和经表面反应碳酸钙，其中该经表面反应碳酸钙与该微晶纤维素紧密缔合(association)。根据一种实施方案，该赋形剂具有松散堆积密度为0.25-0.90g/ml，更优选为0.25-0.65g/ml。根据另一方面，提供了一种用于制备如本文定义的颗粒状药物或营养赋形剂的方法。该方法包括以下步骤：a)将微晶纤维素和经表面反应碳酸钙混合，其中该经表面反应碳酸钙为天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或多种H3O+离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过H3O+离子供体处理就地形成和/或由外部来源供应，其中该微晶纤维素与该经表面反应碳酸钙的重量比为99.9:0.1至50:50，并且b)共加工步骤a)中获得的混合物，从而获得该颗粒状药物或营养赋形剂。根据该方法的一种实施方案，共加工步骤b)通过干法或湿法加工、优选高剪切混合、喷雾干燥、研磨或其混合来进行。根据该方法的另一种实施方案，混合步骤a)在水性介质中进行以形成包含该微晶纤维素和该本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.颗粒状药物或营养赋形剂，该赋形剂包含/na)微晶纤维素，和/nb)经表面反应碳酸钙，其中该经表面反应碳酸钙为天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或多种H

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180917 EP 18194903.3;20190121 EP 19152843.91.颗粒状药物或营养赋形剂，该赋形剂包含
a)微晶纤维素，和
b)经表面反应碳酸钙，其中该经表面反应碳酸钙为天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或多种H3O+离子供体的反应产物，其中该二氧化碳通过H3O+离子供体处理就地形成和/或由外部来源供应，
其中该微晶纤维素与该经表面反应碳酸钙的重量比为99.9:0.1至50:50。


2.根据权利要求1的颗粒状药物或营养赋形剂，其中该经表面反应碳酸钙具有：
i)体积中值粒子尺寸d50为0.5-50μm，更优选1-40μm，甚至更优选1.2-30μm并且最优选1.5-15μm，和/或
ii)使用氮气和根据ISO9277:2010的BET法测量的BET比表面积为5-200m2/g，优选15-150m2/g，更优选40-100m2/g，和/或
iii)由汞孔隙率测定法测量结果计算的0.1-2.3cm3/g、更优选0.2-2.0cm3/g、尤其优选0.4-1.8cm3/g且最优选0.6-1.6cm3/g的粒子内侵入式比孔容。


3.根据权利要求1或2的颗粒状药物或营养赋形剂，其中
i)该天然研磨碳酸钙选自大理石、白垩、石灰石及其混合物，或
ii)该沉淀碳酸钙选自具有文石、球霰石或方解石晶型的沉淀碳酸钙及其混合物。


4.根据前述权利要求中任一项的颗粒状药物或营养赋形剂，其中该至少一种H3O+离子供体选自盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、柠檬酸、草酸、酸式盐、醋酸、甲酸及其混合物，优选地，该至少一种H3O+离子供体选自盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、草酸、由选自Li+、Na+和/或K+的阳离子至少部分中和的H2PO4-、由选自Li+、Na+、K+、Mg2+和/或Ca2+的阳离子至少部分中和的HPO42-、及其混合物，更优选地，该至少一种H3O+离子供体选自盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、草酸或其混合物，并且最优选地，该至少一种H3O+离子供体是磷酸。


5.根据前述权利要求中任一项的颗粒状药物或营养赋形剂，其中该微晶纤维素具有
i)松散堆积密度为0.20-0.52g/ml，更优选0.26-0.36g/ml，和/或
ii)重量中值粒子尺寸d50为10-1000μm、优选15-500μm、最优选20-200μm。


6.根据前述权利要求中任一项的颗粒状药物或营养赋形剂，其中该微晶纤维素与该经表面反应碳酸钙的重量比为99.9:0.1至75:25，优...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·德米格尔，S·兰德尔，
申请(专利权)人：OMYA国际股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH