治疗细菌感染的方法技术

本文公开了治疗或改善细菌感染的方法，包括联合施用包含环硼酸酯化合物I的组合物与美罗培南。在一些实施方案中，所述细菌感染是下呼吸道感染。

【技术实现步骤摘要】
治疗细菌感染的方法通过引用并入优先权文件本申请要求于2015年4月24日提交的第62/152,668号美国临时申请的优先权权益，于此以其整体通过引用并入本文。专利技术背景专利
本申请的实施方案涉及抗微生物化合物、组合物、它们作为治疗剂的用途和制备。在过去的半世纪中抗生素是治疗传染性疾病的有效工具。从开发抗生素治疗至十九世纪八十年代末，在发达国家中几乎完全控制了细菌感染。然而，响应于使用抗生素的压力，多种耐药性机制已变得普遍并且威胁到抗细菌治疗的临床效用。抗生素耐药菌株的增加在大医院和护理中心已尤为普遍。耐药性菌株增加的后果包括较高的发病率和死亡率、较长期的患者住院治疗和治疗费用的增加。多种细菌已进化出β-内酰胺去活性酶，即对抗多种β-内酰胺的功效的β-内酰胺酶。基于β-内酰胺酶的氨基酸序列可将其分成4类，即，Ambler类A、B、C和D。在A、C和D类中的酶包括活性位点丝氨酸β-内酰胺酶，且较低频率遇到的B类酶为Zn-依赖性。这些酶催化β-内酰胺抗生素的化学降解，使其失去活性。一些β-内酰胺酶可在多种细菌菌株和种类之内和之间转移。细菌耐药性的快速扩散和多重耐药性菌株的进化严重限制了β-内酰胺的可用的治疗选择。表达D类β-内酰胺酶的细菌菌株例如鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)的增加成为新兴的多重耐药性的威胁。鲍氏不动杆菌菌株表达A、C和D类β-内酰胺酶。D类β-内酰胺酶例如OXA家族对破坏碳青霉烯类型的β-内酰胺抗生素(例如，亚胺培南，Merck’s的活性碳青霉烯组分)尤其有效(Montefour，K.；等.Crit.CareNurse2008，28，15；Perez，F.等.ExpertRev.AntiInfect.Ther.2008，6，269；Bou，G.；Martinez-Beltran，J.Antimicrob.AgentsChemother.2000，40，428.2006，50，2280；Bou，G.等，J.Antimicrob.AgentsChemother.2000，44，1556)。这对将该分类中的药物有效用于治疗和预防细菌感染施加了紧迫威胁。事实上，编目的基于丝氨酸的β-内酰胺酶的数量已从十九世纪七十年代的少于10种激增到超过300种变体。这些问题促进了开发五”代”头孢菌素类。当最初投放到临床实践时，广谱头孢菌素类抵抗通过普遍的A类β-内酰胺酶、TEM-1和SHV-1的水解。然而，由于TEM-1和SHV-1中单个氨基酸取代进化而产生的耐药性菌株的发展导致出现了广谱β-内酰胺酶(ESBL)表型。近来进化出新型的β-内酰胺酶，其使碳青霉烯类抗微生物剂(包括亚胺培南、比阿培南、多利培南、美罗培南和厄他培南以及其他β-内酰胺抗生素)水解。这些碳青霉烯酶属于分子A、B和D类。A类KPC型碳青霉烯酶主要在肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)中，然而现在也在其他肠杆菌(Enterobacteriaceae)、绿脓假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和鲍氏不动杆菌中有所报道。在1996年北卡罗来纳州中第一次记载了KPC碳青霉烯酶，但从此以后在美国广泛传播。尤其是在纽约市区域已成为问题，在此已报道了若干大医院内的扩散和患者发病率的报告。近来还在法国、希腊、瑞典、英国中报道了这些酶，并且近来报道了在德国突然蔓延。用碳青霉烯类治疗耐药性菌株可与不良结果相关。β-内酰胺酶介导的对碳青霉烯类的耐药性的另一机制涉及与β-内酰胺酶的超生产结合的渗透性或流出机制的组合。一个实例是，与ampCβ-内酰胺酶的超生产结合的孔蛋白的损失导致绿脓假单胞菌中对亚胺培南的耐药性。与ampCβ-内酰胺酶的超生产结合的流出泵的过表达还可导致对碳青霉烯类例如美罗培南的耐药性。由于基于丝氨酸的β-内酰胺酶主要存在三种分子类别，并且每类含有大量β-内酰胺酶变体，因此一种或少数β-内酰胺酶的抑制不太可能具有治疗价值。遗传性β-内酰胺酶抑制剂对于至少A类碳青霉烯酶、对于染色体和质粒介导的C类头孢菌素酶并对于许多D类苯唑西林酶几乎无效。因此，对改善的β-内酰胺酶抑制剂组合治疗存在需求。专利技术概述本文描述的一些实施方案涉及治疗细菌感染的方法，其包括向有需要的对象施用有效量的化合物I或其药物可接受的盐以及美罗培南：其中化合物I或其药物可接受的盐的量为约1.0g至约3.0g并且美罗培南的量为约1.0g至约3.0g。本文描述的一些实施方案涉及治疗细菌感染的方法，其包括选择患有肾功能下降的需要治疗细菌感染的对象用于治疗；向所述对象施用有效量的化合物I或其药物可接受的盐以及美罗培南。本文描述的一些实施方案涉及治疗或改善下呼吸道感染的方法，其包括向有需要的对象施用有效量的化合物I或其药物可接受的盐以及美罗培南。在一些实施方案中，所述方法还包括施用另外的选自抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗炎剂或抗过敏剂的药剂。在一些实施方案中，被上述方法治疗的对象为哺乳动物。在另外一些实施方案中，所述对象为人类。附图简述图1是描绘在实施例1公开的研究中在健康对象中单一静脉内输注之后作为时间函数的各种剂量的化合物I的血浆浓度曲线(mg/L)的图。图2是描绘在实施例1公开的研究中在健康对象中单次或多次剂量之后化合物I剂量相对于AUC(hr*mg/L)的图。图3是描绘在实施例2公开的研究中在健康成年对象中3小时输注后单独的和与美罗培南组合的化合物I的血浆浓度曲线(mg/L)的图。图4是描绘在实施例2公开的研究中在健康成年对象中3小时输注后单独的和与化合物I组合的美罗培南的血浆浓度曲线(mg/L)的图。图5是描绘在实施例3公开的研究中在健康成年对象中通过3小时输注单次和7天TID(即每天三次)给药后单独的和与美罗培南组合的化合物I的血浆浓度曲线(mg/L)的图。图6是描绘在实施例3公开的研究中在健康成年对象中通过3小时输注单次和7天TID(即每天三次)给药后单独的和与化合物I组合的美罗培南的血浆浓度曲线(mg/L)的图。图7是描绘在实施例4公开的研究中在健康对象中通过3小时输注单次和多次剂量之后单独的和与2g美罗培南组合的2g化合物I的血浆浓度曲线(mg/L)的图。图8是描绘在实施例4公开的研究中在健康对象中通过1小时输注单次和多次剂量之后单独的和与2g美罗培南组合的2g化合物I的血浆浓度曲线(mg/L)的图。图9是描绘在实施例4公开的研究中在健康对象中1小时或3小时输注与2g美罗培南组合的2g化合物I后化合物I的平均血浆浓度曲线(mg/L)的图。图10是描绘在实施例4公开的研究中在健康对象中通过3小时输注单次和多次剂量之后单独的和与2g化合物I组合的2g美罗培南的血浆浓度曲线(mg/L)的图。图11是描绘在实施例4公开的研究中在健康对象中通过1小时输注单次和多次剂量之后单独的和与2g化合物I组合的2g美罗培南的血浆浓度曲线(mg/L)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物I或其药物可接受的盐以及美罗培南在制备用于治疗或改善患有肾功能下降的需要治疗细菌感染的对象中的细菌感染的药物中的用途，/n

【技术特征摘要】
20150424 US 62/152,6681.化合物I或其药物可接受的盐以及美罗培南在制备用于治疗或改善患有肾功能下降的需要治疗细菌感染的对象中的细菌感染的药物中的用途，



其中化合物I或其药物可接受的盐的量为约1.0g并且美罗培南的量为约1.0g，
其中实现了约3.4L/h至约6.1L/h的化合物I血浆清除率以及约4.5L/h至约7.0L/h的美罗培南血浆清除率，
其中所述对象的肌酐清除率水平为等于或大于30ml/min且小于50ml/min，并且其中化合物I或其药物可接受的盐以及美罗培南每隔8小时(q8h)施用。


2.化合物I或其药物可接受的盐以及美罗培南在制备用于治疗或改善患有肾功能下降的需要治疗细菌感染的对象中的细菌感染的药物中的用途，



其中化合物I或其药物可接受的盐的量为约1.0g并且美罗培南的量为约1.0g，
其中实现了约2.0L/h至约3.4L/h的化合物I血浆清除率以及约3.2L/h至约4.5L/h的美罗培南血浆清除...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫·C·格里菲斯，迈克尔·N·达德利，杰弗里·S·洛蒂特，奥尔加·洛莫夫思卡亚，
申请(专利权)人：莱姆派克斯制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US