双环杂芳族环衍生物制造技术

[问题]提供一种对属于小核糖核酸病毒属(特别是鼻病毒)的病毒具有抗病毒作用的化合物。[解决方法]提供通式(1)表示的化合物、其药学上可接受的盐或其水合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双环杂芳族环衍生物[
]本专利技术涉及具有抗小核糖核酸病毒作用的双环杂芳族环的衍生物或包含该衍生物的药物组合物及其药物用途。[
技术介绍
]小核糖核酸病毒是属于小核糖核酸病毒科的有单个正链RNA基因组的RNA病毒之一。小核糖核酸病毒由小(对应于“pico”)核糖核酸(对应于“rna”)和规则的二十面体衣壳蛋白组成。小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)被分类为肠病毒属(Enterovirus)、肝病毒属(Hepatovirus)、副肠孤病毒属(Parechovirus)、嵴病毒属(Kobuvirus)、心脏病毒属(Cardiovirus)等，并且在该科中包括的许多病毒都与人类疾病有关。由肠病毒属引起的病毒感染，例如儿童肠病毒感染，会导致急性呼吸道炎症、肠胃炎、疱疹性咽峡炎、手足口病、病毒疹、无菌性脑膜炎、急性脑脊髓炎、急性脊髓灰质炎(小儿麻痹症)、心肌炎、出血性结膜炎等。鼻病毒会引起普通感冒(感冒症状)或哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)加剧。在由肝病毒属引起的已知病毒感染中有由甲型肝炎病毒引起的甲型肝炎感染。由副肠孤病毒属引起的人副肠孤病毒感染通常会引起肠胃炎的症状(腹泻、呕吐)和感冒的征兆(咳嗽、流鼻涕)。已知人副肠孤病毒感染很少引起心肌炎和无菌性脑膜炎。被分类为嵴病毒属的爱知病毒，小核糖核酸病毒科，已知为肠胃炎的病因病毒。因此，已知属于小核糖核酸病毒科的病毒是根据其病毒种类引起多种疾病的病原体。另一方面，尚未研发出有效对抗属于小核糖核酸病毒科的病毒感染的治疗剂。据报道，普来可那立(3-(3,5-二甲基-4-(3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁唑)(专利文献1)和恩韦肟(2-氨基-1-(异丙基磺酰基)-6-苯并咪唑苯基酮肟)(专利文献2)是有抗小核糖核酸病毒作用的化合物。但是，这些化合物并未在临床上使用，并且其结构与本专利技术的化合物不同。此外，迄今已知的包含具有双环杂芳族环骨架的化合物的抗病毒剂包括例如咪唑并吡嗪(非专利文献1)，它们的结构也与本专利技术化合物的结构不同。[引用清单][专利文献][专利文献1]JPH06-49066[专利文献2]US4118742[非专利文献][非专利文献1]ACSMed.Chem.Lett.,2013,4,585。[专利技术概述][技术问题]如上所述，目前尚未研发出有效对抗属于小核糖核酸病毒科的病毒感染的治疗剂。本专利技术的目的是提供一种对属于小核糖核酸病毒科的病毒具有抗病毒作用的化合物，特别是鼻病毒。[问题的解决方法]专利技术人进行了专心研究，结果发现，由以下通式(1)表示的双环杂芳族环化合物(以下可称为化合物(1))具有有效的抗小核糖核酸病毒作用，并且作为药物具有成功地令人满意的性能，最终完成本专利技术。更具体地讲，本专利技术如下：[1]一种由通式(1)表示的化合物：[式1]其中X表示N或CH；Q1表示N或CH；Q2表示N或CR3；L表示-SO2-、-SO2C(R8)2-或-SO2NR8-；R1表示H；C1-C6烷基，其中所述烷基任选用一个或多个选自卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、氰基、羧基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、C3-C10环烷基氧基、3至10元杂环烷基氧基、-C(O)R9和-C(O)NR10R11的取代基取代；C3-C6环烷基，其中所述环烷基任选用一个或多个选自卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基和氰基的取代基取代；或C2-C6烯基，其中所述烯基任选用一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷氧基、氰基、羧基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、C3-C10环烷基氧基、3至10元杂环烷基氧基、-C(O)R9和-C(O)NR10R11的取代基取代；R2表示C1-C6烷基；R3表示H；C1-C6烷基，其中所述烷基任选用一个或多个选自卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、氰基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、C3-C10环烷基氧基、3至10元杂环烷基氧基、-C(O)R9和-C(O)NR10R11的取代基取代；羟基；C1-C6烷氧基；卤代C1-C6烷基；氰基；C3-C10环烷基；3至10元杂环烷基；C3-C10环烷基氧基；3至10元杂环烷基氧基；-C(O)R9；-C(O)NR10R11；或卤素原子；R4表示H、卤素原子、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、羟基、氰基、-C(O)R9、-C(O)NR10R11或NR10R11；当Q2为CR3时，R3和R4可连接在一起，以形成环；G表示-R5-R6-R7；羟基C1-C6烷基，其中所述羟基C1-C6烷基任选用W1和W2取代,其中W1和W2各自独立选自H、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和羟基C1-C6烷基，并且W1和W2可连接在一起，以形成环，并且由W1和W2形成的环任选用一个或多个卤素原子取代；C3-C6环烷基，其中所述C3-C6环烷基任选用W3和W4取代，其中W3和W4各自独立选自H、卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6酰基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、-SO2R12和氧代基，并且W3和W4可连接在一起，以形成环；C5-C8双环烷基，其中所述C5-C8双环烷基任选用W3和W4取代，其中W3和W4各自独立选自H、卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6酰基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、-SO2R12和氧代基，并且W3和W4可连接在一起，以形成环；3至10元杂环烷基，其中所述3至10元杂环烷基任选用W3和W4取代，其中W3和W4各自独立选自H、卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6酰基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、-SO2R12、-C(O)N(R13)2和氧代基，并且W3和W4可连接在一起，以形成环；C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选用W5和W6取代，其中W5和W6各自独立选自H、氰基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、羧基和-C(O)N(R13)2，并且W5和W6可连接在一起，以形成环；苯基，其中所述苯基任选用一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6酰基、羧基、羟基、卤代C1-C6烷基、氰基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、-NR10R11、-C(O)R9、-C(O)NR10R11、C1-C6烷氧基羰基、-SO2R12和C1-C6烷氧基的取代基取代；或杂芳基，其中所述杂芳基任选用一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6酰基、羧基、羟基、卤代C1-C6烷基、氰基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、-NR1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由通式(1)表示的化合物：/n[式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180821 JP 2018-1544111.一种由通式(1)表示的化合物：
[式1]



其中
X表示N或CH；
Q1表示N或CH；
Q2表示N或CR3；
L表示-SO2-、-SO2C(R8)2-或-SO2NR8-；
R1表示H；C1-C6烷基，其中所述烷基任选用一个或多个选自卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、氰基、羧基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、C3-C10环烷基氧基、3至10元杂环烷基氧基、-C(O)R9和-C(O)NR10R11的取代基取代；C3-C6环烷基，其中所述环烷基任选用一个或多个选自卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基和氰基的取代基取代；或C2-C6烯基，其中所述烯基任选用一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷氧基、氰基、羧基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、C3-C10环烷基氧基、3至10元杂环烷基氧基、-C(O)R9和-C(O)NR10R11的取代基取代；
R2表示C1-C6烷基；
R3表示H；C1-C6烷基，其中所述烷基任选用一个或多个选自卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、氰基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、C3-C10环烷基氧基、3至10元杂环烷基氧基、-C(O)R9和-C(O)NR10R11的取代基取代；羟基；C1-C6烷氧基；卤代C1-C6烷基；氰基；C3-C10环烷基；3至10元杂环烷基；C3-C10环烷基氧基；3至10元杂环烷基氧基；-C(O)R9；-C(O)NR10R11；或卤素原子；
R4表示H、卤素原子、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、羟基、氰基、-C(O)R9、-C(O)NR10R11或NR10R11；
当Q2为CR3时，R3和R4可连接在一起，以形成环；
G表示-R5-R6-R7；羟基C1-C6烷基，其中所述羟基C1-C6烷基任选用W1和W2取代,其中W1和W2各自独立选自氢、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和羟基C1-C6烷基，其中W1和W2可连接在一起，以形成环，并且由W1和W2形成的环任选用一个或多个卤素原子取代；C3-C6环烷基，其中所述C3-C6环烷基任选用W3和W4取代，其中W3和W4各自独立选自氢、卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6酰基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、-SO2R12和氧代基，并且W3和W4可连接在一起，以形成环；C5-C8双环烷基，其中所述C5-C8双环烷基任选用W3和W4取代，其中W3和W4各自独立选自氢、卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6酰基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、-SO2R12和氧代基，并且W3和W4可连接在一起，以形成环；3至10元杂环烷基，其中所述3至10元杂环烷基任选用W3和W4取代，其中W3和W4各自独立选自氢、卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6酰基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、-SO2R12、-C(O)N(R13)2和氧代基，并且W3和W4可连接在一起，以形成环；C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选用W5和W6取代，其中W5和W6各自独立选自H、氰基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、羧基和-C(O)N(R13)2，并且W5和W6可连接在一起，以形成环；苯基，其中所述苯基任选用一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6酰基、羧基、羟基、卤代C1-C6烷基、氰基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、-NR10R11、-C(O)R9、-C(O)NR10R11、C1-C6烷氧基羰基、-SO2R12和C1-C6烷氧基的取代基取代；或杂芳基，其中所述杂芳基任选用一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6酰基、羧基、羟基、卤代C1-C6烷基、氰基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、-NR10R11、-C(O)R9、-C(O)NR10R11、C1-C6烷氧基羰基、-SO2R12和C1-C6烷氧基的取代基取代；
R5表示羟基C1-C6亚烷基，其中所述羟基C1-C6亚烷基任选用W1和W2取代,其中W1和W2各自独立选自H、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和羟基C1-C6烷基，并且W1和W2可连接在一起，以形成环，并且由W1和W2形成的环任选用一个或多个卤素原子取代；C3-C6亚环烷基，其中所述C3-C6亚环烷基任选用W3和W4取代，其中W3和W4各自独立选自H、卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6酰基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、-SO2R12和氧代基，并且W3和W4可连接在一起，以形成环；C5-C8亚双环烷基，其中所述C5-C8亚双环烷基任选用W3和W4取代，其中W3和W4各自独立选自H、卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6酰基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、-SO2R12和氧代基，并且W3和W4可连接在一起，以形成环；3至10元亚杂环烷基，其中所述3至10元亚杂环烷基任选用W3和W4取代，其中W3和W4各自独立选自H、卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C6酰基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、-SO2R12、-C(O)N(R13)2和氧代基，并且W3和W4可连接在一起，以形成环；C1-C6亚烷基，其中所述C1-C6亚烷基任选用W5和W6取代，其中W5和W6各自独立选自H、氰基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、羧基和-C(O)N(R13)2，并且W5和W6可连接在一起，以形成环；亚苯基，其中所述亚苯基任选用一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6酰基、羧基、羟基、卤代C1-C6烷基、氰基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、-NR10R11、-C(O)R9、-C(O)NR10R11、C1-C6烷氧基羰基、-SO2R12和C1-C6烷氧基的取代基取代；或亚杂芳基(heteroallylene)，其中所述亚杂芳基任选用一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6酰基、羧基、羟基、卤代C1-C6烷基、氰基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、-NR10R11、-C(O)R9、-C(O)NR10R11、C1-C6烷氧基羰基、-SO2R12和C1-C6烷氧基的取代基取代；
R6表示键或C3-C6亚环烷基；
R7表示H或羟基；
各R8独立表示H或C1-C6烷基；
R9表示H、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷氧基；
R10表示H或C1-C6烷基；
R11表示H或C1-C6烷基；
R12表示H或C1-C6烷基；并且
各R13独立表示H、C1-C6烷基或羟基C1-C6烷基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中在通式(1)中，Q1为CH，Q2为CR3，并且R3为H。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中在通式(1)中，X为N。


4.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：杵渊政彦，近藤丈和，落合贡司，西谷洋辅，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP