使用能够增加腺苷水平的细菌菌株的治疗方法技术

本发明专利技术涉及能够产生腺苷或诱导腺苷的产生的乳酸菌菌株，其用于在受试者中产生腺苷。此类菌株的治疗用途包括治疗或预防与腺苷缺乏有关的疾病，例如伤口愈合。还提供了新型菌株。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用能够增加腺苷水平的细菌菌株的治疗方法
本专利技术在本文中提供了某些乳酸菌菌株、选择此类菌株的方法、以及含有此类菌株的产品，所述菌株因其增加腺苷水平用于预防和/或治疗伤口（以及如本文其它地方所述的其它疾病）的能力而被选择。此外，本专利技术涉及包含底物组分的制剂，所述底物组分特别选择为增强此类菌株的功效。
技术介绍
联合国粮食及农业组织（FoodandAgriculturalOrganizationoftheUnitedNations）已将益生菌定义为“当以足够的量施用时，对宿主赋予健康益处的活微生物”。假设益生菌经由微生物群组成的调节，经由代谢活性，或甚至通过与粘膜下面的免疫系统直接相互作用，来影响宿主的免疫功能。在此类相互作用之后，免疫机制可以被激活，如通过免疫介质例如细胞因子的释放、抗体的产生、以及淋巴细胞及其它免疫细胞的激活而反映的。这些激活的细胞、细胞因子和/或由益生菌释放的化合物将通过血液循环在机体的不同部位处发挥免疫调节功能。益生菌还可以预防或抑制病原体的增殖，并且压制通过病原体的毒力因子产生。几种不同的细菌菌株目前用作益生菌，包括产生乳酸的细菌，例如乳杆菌属（Lactobacillus）和双歧杆菌属（Bifidobacteria）的菌株。益生菌的有效性是菌株特异性的，并且每种菌株具有其自身的机制，通过所述机制介导特异性效应，以改善健康，并且缓解例如胃肠道紊乱（包括腹泻和便秘）、炎性肠病（IBD）、肠易激综合症（IBS）和绞痛，以及皮肤病症例如伤口的症状。人体中一个重要的代谢过程是嘌呤代谢，其中嘌呤被特异性酶代谢且分解。此类酶的一个实例是胞外-5’-核苷酸酶（CD73），其被视为腺苷生成中的关键酶。腺苷是已知的免疫压制化合物，并且主要通过四种G蛋白偶联受体A1、A2a、A2b和A3发挥功能。腺苷的调节已作为治疗方法处于研究中，以便影响免疫和炎性系统。来自正常细胞的细胞外腺苷浓度为大约300nM；然而，响应细胞损害（例如在炎性或缺血性组织中），这些浓度迅速升高（600–1,200nM）。因此，关于应力或损伤，腺苷的功能主要是在缺氧、缺血和癫痫活动的情况期间，预防组织损害的细胞保护功能。腺苷具有极短的半衰期，因此当在临床环境中使用时，必须仔细地评估施用模式。当治疗某些类型的不规则心跳时，使用腺苷的静脉内施用。腺苷对糖尿病中的足部伤口的局部治疗，已显示在实验动物中急剧增加组织修复和重构。伤口愈合是复杂的过程，并且通过四个重叠的阶段来实现：止血、炎症、增殖和最终重塑。这些阶段重叠，且一般具有4周的正常进展时间。慢性伤口已停滞在炎症状态，并且无法进一步进展，例如无法进展至增殖和重塑阶段。因此，慢性伤口可能永远无法愈合，或者可能需要数年才能愈合。此类伤口给患者造成严重的情绪和身体压力，并且可以导致严重的残疾以及甚至在某些情况下的死亡。它们还对患者和整个医疗系统两者产生显著的财务负担。因此，存在改善且加速伤口愈合，以及改善其它病况和/或疾病的需要，所述其它病况和/或疾病与腺苷产生或合成或水平减少、低或缺乏有关，或者以其为特征。
技术实现思路
如上文概述的，伤口愈合是涉及四个重叠阶段的复杂过程：止血、炎症、增殖和最终重塑。巨噬细胞在所有这些阶段中都起关键作用。随着伤口愈合，局部巨噬细胞群体从占优势地促炎（M1样表型）过渡为抗炎（M2样表型）。在toll样受体激动剂的存在下，通过腺苷刺激A2a受体使巨噬细胞从促炎M1样表型转变成抗炎/伤口愈合M2样表型。腺苷具有极短的半衰期，因此当在临床环境中使用时，必须仔细地评估施用模式。当治疗某些类型的不规则心跳时，使用腺苷的静脉内施用，然而，最近美国食品药品监督管理局（U.S.FoodandDrugAdministration,FDA）警告医疗保健专业人员，关于此类药物罕见但严重的心脏病发作和死亡风险。即使市场上的产品具有较少的报道的安全关注，但仍然存在使用腺苷特性的益处用于更好和更安全的治疗的需要。本专利技术基于以下发现：可以选择能够产生腺苷的细菌，例如乳酸菌。产生腺苷的乳酸菌在本领域中尚未报道。因此，本专利技术提供了细菌菌株，例如乳酸菌菌株，其能够产生腺苷或诱导腺苷产生，用于受试者中的腺苷产生（例如，增加腺苷水平或者增加或促进腺苷的产生）。此类产生腺苷的细菌菌株的治疗用途可以有利地帮助解决腺苷半衰期短的问题。例如，此类菌株可以在它们已施用后继续产生腺苷或诱导腺苷产生（例如允许连续产生），从而提供了更长期的腺苷产物来源。相对于针对一些疗法所提议的腺苷静脉内施用，这种特性还提供了明确优点，因为对于静脉内施用，腺苷将被快速清除，并且将需要腺苷的进一步施用来替换它。另外，通过使用此类细菌菌株例如益生菌允许的施用途径，例如经口或直肠施用途径，容易地允许实现受试者的频繁反复给药，从而改善疗效。如本文其它地方所述，另一个相关的优点在于，已显示了具有产生腺苷或诱导腺苷产生的能力的菌株可以促进全身腺苷水平增加，即使当菌株经口而不是全身例如静脉内施用时。这种效应是特别令人惊讶和有利的。本专利技术进一步提供了用于在受试者中产生腺苷（例如，增加腺苷的水平、或者增加或促进腺苷的产生）的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的细菌菌株，例如乳酸菌菌株的步骤，所述细菌菌株能够产生腺苷或诱导腺苷的产生。本专利技术进一步提供了细菌菌株，例如乳酸菌菌株在制造药剂或组合物中的用途，所述细菌菌株能够产生腺苷或诱导腺苷的产生，所述药剂或组合物用于在受试者中产生腺苷（例如，增加腺苷的水平、或者增加或促进腺苷的产生）。此类菌株可能能够产生腺苷或诱导腺苷的产生。此类产生腺苷的菌株可以用于伤口愈合。在一些情况下，它可以用于慢性伤口愈合。在其它情况下，伤口可以是难以愈合的、非愈合的或严重的伤口，并且在其它方面令人困扰的。任何类型的伤口都可以使用本专利技术来治疗，例如影响或损害或破坏受试者的上皮或内皮的任何伤口。特别地，在本文中待治疗的伤口类型可以是局部（例如在受试者的皮肤或其它表面上）、口部和/或肠的。伤口的实例为烧伤、静脉溃疡和动脉溃疡、糖尿病性溃疡、压力性溃疡、坏疽性脓皮病、复发性口疮性口炎（溃疡）以及在肠中发现的伤口，其为炎性肠病（IBD）的临床表现的部分，所述炎性肠病例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病（换言之，肠伤口或与IBD有关的伤口）。可以通过本文的本专利技术治疗的伤口的另一个实例是消化性溃疡。可以通过本专利技术治疗的伤口的进一步实例是口腔中的伤口，例如口腔溃疡或口部溃疡或口疮。在所有情况下，在一些方面，这些伤口可以是慢性伤口。不希望受理论束缚，认为通过这些细菌菌株的腺苷产生，例如腺苷的局部或全身产生，可以用于促进巨噬细胞从占优势地促炎（M1样表型）到抗炎（M2样表型）的群体过渡或表型转变，例如增加具有抗炎（M2样表型）的巨噬细胞的数目或比例或百分比，例如与促炎（M1样表型）相比，且从而促进或实现如本文所述的伤口愈合。与相关对照相比，例如与其中不存在菌株的水平相比，可以方便地评价此类增加。此类产生腺苷的菌株因此可以同样地用于治疗或预防受试者中的任何疾病，所述任何疾病本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种能够产生腺苷或诱导腺苷的产生的乳酸菌菌株，其用于在受试者中产生腺苷。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180724 GB 1812079.0;20190417 GB 1905470.9;2019041.一种能够产生腺苷或诱导腺苷的产生的乳酸菌菌株，其用于在受试者中产生腺苷。


2.根据权利要求1的菌株，其中所述乳酸菌菌株具有编码5’-核苷酸酶的基因、或具有活性5’-核苷酸酶。


3.根据权利要求1或权利要求2的菌株，其中所述用途是治疗或预防与腺苷缺乏或减少有关的疾病或病况。


4.根据权利要求1至3中任一项的菌株，其中所述用途是用于伤口愈合。


5.根据权利要求1至3中任一项的菌株，其中所述用途是用于皮肤治疗、毛发治疗、炎性病况、与Treg缺乏或Treg功能障碍有关的疾病或者自身免疫性疾病。


6.根据权利要求4或5的菌株，其中所述用途是用于局部、口部和/或肠伤口，皮肤恢复治疗，抗衰老治疗，促进或增加毛发增厚或毛发生长，治疗或预防毛发脱落，治疗或预防胃肠道、泌尿生殖道、口腔、肺和/或气道中、或皮肤上的炎症性过程，或者治疗或预防IPEX综合征。


7.根据权利要求1至6中任一项的菌株，其中所述菌株具有大于2单位/L或8单位/L的5’-核苷酸酶活性，和/或能够以大于2µmolL-1分钟-1或8µmolL-1分钟-1的水平产生腺苷或诱导其产生。


8.根据权利要求1至7中任一项的菌株，其中所述菌株是罗伊氏乳杆菌(Lactobacillusreuteri)，优选地其中所述菌株不是罗伊氏乳杆菌DSM17938。


9.根据权利要求1至8中任一项的菌株，其中所述菌株是罗伊氏乳杆菌DSM32846、DSM32847、DSM32848、DSM32849和/或DSM33198。


10.根据权利要求1至9中任一项的菌株，其中所述菌株具有5’-核苷酸酶活性，和/或能够产生腺苷或诱导腺苷的产生，所述腺苷的水平与罗伊氏乳杆菌DSM17938相比是增加的。


11.根据权利要求1至10中任一项的菌株，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·鲁斯，
申请(专利权)人：生命大地女神有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE