抗CD38抗体的皮下给药制造技术

公开了以低剂量皮下施用经分离的抗CD38抗体的方法。所述方法为自身免疫性疾病和癌症，包含血液学疾病提供了有效治疗。还公开了所述抗CD38抗体的单位剂型。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗CD38抗体的皮下给药相关申请的交叉引用根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求于2018年1月12日提交的美国临时申请序列号62/617,146的优先权，所述美国临时申请的全部公开内容通过引用并入本文。通过引用并入电子提交的材料通过引用整体并入的是与此同时提交并且标识如下的计算机可读核苷酸/氨基酸序列表：命名为“101588-5009-WO-序列表.txt(101588-5009-WO-Sequence-Listing.txt)”的20千字节的ASCII(文本)文件，创建于2018年12月4日。
公开了通过皮下(SC)施用以低剂量和低体积施用经分离的抗CD38抗体的方法。
技术介绍
CD38(也称为环ADP核糖水解酶)是具有长C端胞外结构域和短N端胞质结构域的II型跨膜糖蛋白。CD38是一组相关的膜结合或可溶性酶的成员，所述酶包括CD157和海兔属ADPR环化酶。此酶家族具有将NAD转化为环ADP核糖或烟酸-腺嘌呤二核苷酸磷酸的独特能力。CD38参与Ca2+动员以及通过包含磷脂酶Cγ、ZAP-70、syk和c-cbl在内的许多信号传导分子的酪氨酸磷酸化进行的信号传导。基于这些观察，CD38是淋巴样细胞在其正常发育期间的成熟和活化的重要信号传导分子。在造血细胞中，各式各样的功能作用均已经归因于CD38介导的信号传导，所述功能作用包含淋巴细胞增殖、细胞因子释放、B细胞和骨髓细胞发育和存活的调节以及树突细胞(DC)成熟的诱导。CD38在未成熟的造血细胞中表达，在成熟的造血细胞中下调，并且在活化的淋巴细胞和浆细胞中以高水平重新表达。例如，在活化的B细胞、浆细胞、活化的CD4+T细胞、活化的CD8+T细胞、NK细胞、NKT细胞、成熟的DC和活化的单核细胞中观察到CD38高表达(美国专利第8,362,211号)。小鼠中CD38的缺乏已经与外周T调节型和恒定型NKT细胞的水平降低、体液B细胞应答和DC转运缺陷以及胶原诱导的关节炎(CIA)的减弱形式相关联(Chiba等人，(2005)《类风湿性关节炎(Arthrit.Rheum.)》52：1941-48)。CD38自身抗体的存在已经与包含糖尿病、慢性自身免疫性甲状腺炎和格雷夫氏病在内的多种疾病相关联(Antonelli等人，(2001)《临床与实验免疫学》(Clin.Exp.Immunol.)》126：426-431；Mallone等人，(2001)《糖尿病(Diabetes)》50：752和Antonelli等人，(2004)《内分泌研究杂志(J.Endocrinol.Invest.)》27：695-707)。已经在包含自身免疫性疾病和癌症在内的各种疾病中记录了CD38表达增加。此类疾病包含全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎(UC)、重症肌无力(MG)(Yilmaz等人，(2018)《临床和转化神经病学年鉴(AnnClinTranslNeurol.)》5(11)：1408-1414)；视神经脊髓炎(NMO)(Chihara等人，(2011)《美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》108(9)：3701-6)；免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)(Behzad等人，(2018)APMIS126(6)：523-532)；抗磷脂综合症(APS)(Alvarez-Rodriguez等人，(2018)《国际分子科学杂志(Int.J.Mol.Sci.)》19(2)：pii)；寻常型天疱疮(PV)、落叶型天疱疮(PF)、抗NMDAR脑炎(NMDR)、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、格雷夫氏病、膜性肾病、干燥综合征(SS)、ANCA脉管炎、获得性大疱性表皮松解症(EBA)、大疱性类天疱疮(BP)、桥本氏甲状腺炎、硬皮病和IgG4相关疾病。与对照组相比，患有RA的患者的关节组织中的浆细胞增加。在患有SLE的患者中，患有更具活动性的疾病的患者的外周血中的浆母细胞增加。然而，目前如利妥昔单抗(rimximab)等基于CD20的B细胞消耗疗法有效地消耗CD20+B细胞，但由于其不表达CD20，因此无法直接并有效地消耗浆细胞或浆母细胞。因此，具有高水平浆细胞或浆母细胞的患有RA或SLE的患者不太可能从基于CD20的疗法中获得实质性的临床益处。在浆细胞、浆母细胞、NK细胞、活化的B淋巴细胞、浆细胞样树突细胞和活化的T细胞上高表达的靶向CD38的疗法可以为RA和SLE以及以CD38表达为特征的其它疾病提供有效治疗。用利妥昔单抗和口服类固醇治疗的成年SLE患者的外周血中的CD38表达的浆母细胞水平是复发时间的最佳预测因子。此外，在患有活动性疾病的SLE患者的外周血中识别出表达高水平CD38的循环免疫球蛋白(Ig)分泌细胞并且此亚群的水平与治疗诱导的抗双链DNA(抗dsDNA)抗体水平、蛋白尿和疾病活动性减少相关联(Grammer等人，(2003)《临床研究杂志(J.Clin.Invest.)》112：1506-1520)。另外，浆细胞对蛋白酶体抑制敏感并且在暴露于硼替佐米(bortezomib)的高度难治性SLE患者的外周血中降低(Alexander等人，(2015)《风湿病年鉴(Ann.Rheum.Dis.)》74(7)：1474-1478)。此降低与每个患者中的抗dsDNA抗体的减少和疾病活动性的相应改善相对应。不幸地，疗法与治疗紧急不良事件(TEAE；例如，神经病、腹泻)相关联，所述治疗紧急不良事件可能是由于非淋巴样细胞(例如，神经细胞、上皮细胞)中的蛋白酶体抑制所致。总的来说，这些数据指示，特异性降低表达CD38的浆细胞可以产生针对难治性SLE患者的风险概况的改善的益处。由于目前针对RA和SLE两者的疗法仅在少数患者中产生重大的临床应答和持续缓解，因此迫切需要探索其它治疗机制。CD38表达的增加已经在各种造血起源疾病以及由此衍生的细胞系中进行了记录并且已经被描述为血液学癌症中的阴性预后标志物。此类疾病包含但不限于多发性骨髓瘤(MM)、慢性成淋巴细胞性白血病、B细胞慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL)；包含B细胞急性淋巴细胞性白血病、B和T急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性成淋巴细胞性白血病、华氏巨球蛋白血症、套细胞淋巴瘤、前淋巴细胞性/髓细胞性白血病、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、滤泡性淋巴瘤、NK细胞白血病、浆细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、伯基特淋巴瘤(BL)、T细胞淋巴瘤(TCL)、毛细胞白血病(HCL)和霍奇金淋巴瘤(HL)。此外，CD38表达是患有如以下等病状的患者的预后指标：例如，B-CLL(Dürig等人，(2002)《白血病(Leukemia)》16：30-35；和Morabito等人，(2001)《白血病研究(LeukemiaRes.)》25：927-932)和急性骨髓性白血病(Keyhani等人，(1999)《白血病研究》24：153-159)。因此，CD38为治疗造血系统的疾病提供了有用的靶标本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗受试者的指示为与CD38结合的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者皮下施用经分离的人抗CD38抗体的单位剂型，其中所述抗CD38抗体包括可变重(VH)链区和可变轻(VL)链区，所述可变重链区包括具有氨基酸序列SEQ ID NO：3的CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO：4的CDR2和具有氨基酸序列SEQ ID NO：5的CDR3；所述可变轻链区包括具有氨基酸序列SEQ ID NO：6的CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO：7的CDR2和具有氨基酸序列SEQ ID NO：8的CDR3，其中所述单位剂型的体积为3mL或更小。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180112 US 62/617,1461.一种用于治疗受试者的指示为与CD38结合的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者皮下施用经分离的人抗CD38抗体的单位剂型，其中所述抗CD38抗体包括可变重(VH)链区和可变轻(VL)链区，所述可变重链区包括具有氨基酸序列SEQIDNO：3的CDR1、具有氨基酸序列SEQIDNO：4的CDR2和具有氨基酸序列SEQIDNO：5的CDR3；所述可变轻链区包括具有氨基酸序列SEQIDNO：6的CDR1、具有氨基酸序列SEQIDNO：7的CDR2和具有氨基酸序列SEQIDNO：8的CDR3，其中所述单位剂型的体积为3mL或更小。


2.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体以每千克体重0.03到0.6毫克的剂量施用。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述VH链区具有氨基酸序列SEQIDNO：9并且所述VL链区具有氨基酸序列SEQIDNO：10。


4.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体包括重链氨基酸序列SEQIDNO：11和轻链氨基酸序列SEQIDNO：12。


5.根据权利要求1到4中任一项所述的方法，其中所述单位剂型的体积为2mL或更小。


6.根据权利要求1到4中任一项所述的方法，其中所述单位剂型的体积为1mL或更小。


7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用所述抗CD38抗体不会引起溶血性贫血或血小板减少。


8.根据权利要求1到6中任一项所述的方法，其中施用所述抗CD38抗体导致一个或多个治疗紧急不良事件(TEAE)的3级或4级的发生率小于10％、小于20％、小于30％、小于40％或小于50％，所述一个或多个治疗紧急不良事件选自由以下组成的组：贫血、溶血性贫血、血小板减少、疲劳、输液相关反应(IRR)、白细胞减少和淋巴细胞减少。


9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用所述抗CD38抗体导致RBC消耗小于10％、小于20％、小于30％、小于40％或小于50％。


10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用所述抗CD38抗体导致血小板消耗小于10％、小于20％、小于30％、小于40％或消耗小于50％。


11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述疾病选自由自身免疫性疾病和癌症组成的组。


12.根据权利要求1到10中任一项所述的方法，其中所述疾病选自由以下组成的组：全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎(UC)、重症肌无力(MG)、视神经脊髓炎(NMO)、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、抗磷脂综合征(APS)、寻常型天疱疮(PV)、落叶型天疱疮(PF)、抗NMDAR脑炎(NMDR)、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、格雷夫氏病、膜性肾病、干燥综合征(SS)、ANCA脉管炎、获得性大疱性表皮松解症(EBA)、大疱性类天疱疮(BP)、桥本氏甲状腺炎、硬皮病、IgG4相关疾病和移植物抗宿主病。


13.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病...

【专利技术属性】
技术研发人员：马丁·达尔，埃里克·费迪克，罗伯特·埃文斯，L·赵，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP