用作抗癌药的TRK抑制剂制造技术

涉及一组原肌球蛋白受体激酶抑制剂，其包含酰胺基苯氧基吲唑化合物结构。这些化合物对许多致癌激酶显示强效抑制作用，尤其是TRK，由此可用于治疗肿瘤或癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作抗癌药的TRK抑制剂
本专利技术涉及一组具有新结构的化合物、包含这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法以及这些化合物在治疗癌症中的用途。具体而言，本专利技术涉及一组取代的“苯基-吡啶酮-酰胺基-苯氧基-(吡唑取代的)吲唑”结构的化合物，其表现Trk抑制活性且由此可用于治疗癌症。
技术介绍
原肌球蛋白受体激酶(TropomyosinReceptorKinase)，也称为Trk。Trk受体家族包含TrkA、TrkB和TrkC三种受体，该三种受体分别由神经营养酪氨酸激酶受体基因NTRK1、NYRK2和NTRK3编码。Trk是一类神经营养因子(NT)受体，它们可见于多种组织类型中，可由神经营养因子激活，在这些神经营养因子中，有可激活TrkA的神经生长因子(NGF)、可激活TrkB的脑源性神经营养因子(BDNF)及NT-4/5以及可激活TrkC的NT3。神经营养因子与Trk蛋白质结合，进而诱导受体二聚体化、磷酸化，并且激活PI3K、RAS/MAPK/ERK和PLC-gamma的下游信号放大和传导。从而，Trk与细胞增殖、分化、代谢和凋亡有密切的关系。具体地，它们参与神经元发育，包括神经元突触的生长和功能、记忆形成和维持以及缺血和其他类型损伤后的神经元保护。WO2010/033941中已有综述，研究显示，Trk/神经营养因子途径的抑制剂在疼痛的多种临床前模型中有效；Trk的过表达、激活、扩增和/或突变与许多癌症有关，相应地，在癌症的临床前和临床模型中，一些小分子Trk抑制剂已经显示能够抑制肿瘤生长并阻止肿瘤转移；抑制Trk/神经营养因子途径还显示可有效治疗炎症性疾病(如炎性肺病、间质性膀胱炎、炎性肠病及炎性皮肤病)、神经变性疾病(如多发性硬化、帕金森氏病、阿尔兹海默氏病)、与骨重建调节失衡有关的疾病(如骨质疏松、类风湿性关节炎和骨转移)。具体就Trk与癌症治疗的关系而言，Trk蛋白可与神经营养因子结合，进而诱导Trk受体二聚体化、磷酸化，并且激活PI3K、RAS/MAPK/ERK和PLC-gamma的下游信号放大和传导。Trk通路的变化主要包括基因融合、蛋白过表达及单核苷酸变异，这些变化与许多癌症的发病机理有关，其中NTRK基因融合是迄今为止最为明确的致癌事件(StranskyN等人,TheLandscapeofkinasefusionsincancer,NatureCommunications2014年9月，10:1-10)。研究表明，当染色体变异发生NTRK基因融合，可导致Trk下游信号过度激活，进而可导致或促进多种癌症产生(Vaishnavi等人，TRKingDownanOldOncogeneinaNewEraofTargetedTherapy,CancerDiscovery2015；5:25-34)。这些癌症包括但不限于神经母细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、唾液腺癌、多发性骨髓瘤、星形细胞瘤和成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、甲状腺癌、肺腺癌、大细胞神经内分泌肿瘤、结肠直肠癌、头颈癌、肉瘤(尤其婴儿纤维肉瘤癌)、肝内胆管癌、成胶质细胞瘤、胶质瘤、分泌性乳腺癌(secretorybreastcarcinoma)、乳腺分泌性癌(mammarysecretorycarcinoma)、急性髓样白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、急性成淋巴细胞性白血病、结肠腺癌、胃肠道间质瘤等。其中，NTRK1基因融合已经显示是肺腺癌、胆管癌、结直肠癌、乳头状甲状腺癌、spitzoid肿瘤和成胶质细胞瘤的驱动突变；NTRK2基因融合已经显示是肉瘤、星形细胞瘤、肺腺癌和头颈癌的驱动突变；NTRK3基因融合已经显示是低级胶质瘤、分泌性乳腺癌、乳头状甲状腺癌、急性髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、急性成淋巴细胞性白血病、结肠腺癌、甲状腺癌、皮肤黑素瘤、头颈癌和小儿胶质瘤的驱动突变(Vaishnavi等人，2015)。因此，靶向Trk、抑制Trk催化活性的化合物有望成为这些癌症治疗的有效选择。已经报道了若干类用于治疗癌症的Trk的小分子抑制剂。国际专利申请WO2006/115452和WO2006/087538描述了若干被称为Trk抑制剂的小分子化合物，可用于治疗疼痛和癌症。WO2008/052734和WO2010/033941分别描述了具有咪唑并[1,2-B]哒嗪结构的化合物，可用于治疗Trk介导的疾病或作为Trk抑制剂。WO2017/075017综述了多种结构类型的Trk抑制剂，包括但不限于取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物、大环化合物、取代的咪唑并[1,2-B]哒嗪化合物、包含-NH(C＝X)NH-结构的化合物、包含吲唑酰氨基结构的化合物。WO2010/011538描述了一组可用作C-Met抑制剂的酰胺基苯氧基吲唑化合物。近期有研究报道(BruceW.Konicek等人，Merestinib(LY2801653)inhibitsneurotrophicreceptorkinase(NTRK)andsuppressesgrowthofNTRKfusionbearingtumors,Oncotarget,2018,Vol.9,(No.17),pp:13796-13806)，靶向若干致癌激酶MET、AXL、RON和MKNK1/2的口服多激酶抑制剂Meretinib(LY2801653)显示能够抑制神经营养受体激酶(NTRK)并抑制携带NTRK基因融合的肿瘤的生长。目前，若干以NTRK为靶标的化合物已经在临床开发中，例如LOXO-101(Larotrectinib)、Entrectinib、Carbozantinib、Merestinib、DS-6051b、PLX7486、TSR-011等。其中LOXO-101(Larotrectinib)的临床研究结果非常令人鼓舞，受试患者的肿瘤分布于十多种不同类型，包括甲状腺癌、结直肠癌、肺癌、黑色素瘤、婴儿纤维肉瘤、唾液腺瘤、胆管癌、GIST等，患者整体响应率(ORR)达75％，其中部分响应占62％，完全响应率占13％，治疗1年后，71％的病人依然响应治疗，55％的病人无疾病进展(DrilonA等人，EfficacyofLarotrectinibinTRKFusion-PositiveCancersinAdultsandChildren，NEnglJMed.2018Feb22；378(8):731-739)。然而，鉴于靶向Trk抑制剂具有优异的抗肿瘤效果，仍然需要更多强效的靶向抑制Trk的化合物，这些化合物期望具有改进的理化性质、成药性质和/或较少的药物相互作用。本专利技术提供了具有抑制Trk活性的新型的特定取代的酰胺基苯氧基吲唑化合物，这些本专利技术化合物、尤其是本专利技术优选的化合物因具有改进的取代模式，相比现有技术已有的Trk抑制剂，不仅保留了相当的Trk抑制活性、甚至显示出增强的Trk抑制活性，还可减少体内活性中间体的产生；理化性质得以改良，例如和溶解度明显改善，从而具有良好的成药性质，例如更容易在体内崩解和吸收；同时对细胞色素p450酶系的抑制作用减弱，从而本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物:/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180903 CN 201811019556X式I化合物:



其中R
1是C
1-6烷基或C
3-6环烷基，其任选被一个或多个卤素、-OR
a、C
1-6烷基或氨基取代；

R
5是H、卤素、-OR
a或任选取代的C
1-6烷基，所述取代基选自一个或多个卤素、-OR
a、C
1-6烷基或氨基；

或者R
1和R
5与它们所连接的原子一起形成具有以下通式的环状结构：




其中X是-CR
7R
8-、＝CR
7-、-CR
7R
8-CR
7R
8-或-CR
7＝CR
8-；

R
6、R
7、R
8和R
9各自独立地是H、卤素、-OR
a、任选取代的C
1-6烷基或C
3-6环烷基，其中所述取代基选自一个或多个卤素、-OR
a、C
1-6烷基或氨基；或

连接于同一个碳原子上的R
6和R
9或R
7和R
8可以一起形成＝O或＝S，或与它们所连接的碳原子一起形成C
3-6环烷基；

R
2是任选被一个或多个卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基或氨基取代的C
1-6烷基；任选被一个或多个卤素、-OR
a、C
1-6烷基或氨基取代的C
3-6环烷基或C
3-6杂环基；硝基、氰基、酰基、卤素、巯基、C
1-6烷硫基、C
1-6烷基磺酰基、C
1-6烷基亚磺酰基或羧基；

R
3和R
4各自独立地选自H、卤素、硝基、氰基、酰基或羧基；

R
a是H或C
1-6烷基；

条件是R
1和R
2不同时为甲基，

其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物。


根据权利要求1的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R
1是C
1-6烷基，优选甲基、乙基或异丙基，或R
1是C
3-6环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基。



根据权利要求1或2的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R
5是H。



根据权利要求1的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R
1和R
5与它们所连接的原子一起形成式(a)的环状结构，其中-X-是-CR
7R
8-或-CR
7R
8-CR
7R
8-，且R
6、R
7、R
8和R
9各自独立地是H、卤素、羟基、C
1-6烷基或C
3-6环烷基。



根据权利要求1的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R
1和R
5与它们所连接的原子一起形成式(a)的环状结构，其中-X-是＝CR
7-或-CR
7＝CR
8-，且R
6、R
7、R
8和R
9各自独立地是H、卤素、C
1-6烷基或C
3-6环烷基。



根据权利要求1的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R
1和R
5与它们所连接的原子一起形成式(a)的环状结构，其中连接于同一个碳原子上的R
6和R
9或R
7和R
8一起形成＝O、＝S或C
3-6环烷基。



根据权利要求1至6任一项的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R
2是C
1-6烷基，优选甲基、乙基、异丙基或三氟甲基。



根据权利要求1至6任一项的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R
2是C
3-6环烷基或C
3-6杂环基，优选环丙基。



根据权利要求1至8任一项的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R
3和R
4各自独立地选自H或卤素，优选F。



式III化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其为



其中R
1是C
1-6烷基或C
3-6环烷基，其任选被一个或多个卤素、-OR
a、-SR
a、C
1-6烷基或氨基取代；

R
5是H、卤素、-OR
a、-SR
a、或任选取代的C
1-6烷基，所述取代基选自一个或多个卤素、-OR
a、-SR
a、C
1-6烷基或氨基；

或者R
1和R
5与它们所连接的原子一起形成具有以下通式的环状结构：




其中X是-CR
7R
8-、＝CR
7-、-CR
7R
8-CR
7R
8-或-CR
7＝CR
8-；

R
6、R
7、R
8和R
9各自独立地是H、卤素、-OR
a、-SR
a、任选取代的C
1-6烷基或任选取代的C
3-6环烷基，其中所述取代基选自一个或多个卤素、-OR
a、-SR
a、C
1-6烷基或氨基；或

连接于同一个碳原子上的R
6和R
9或R
7和R
8可以一起形成＝O或＝S，或与它们所连接的碳原子一起形成C
3-6环烷基；

R
2是-NR
aR
b或-OR
b；

R
3和R
4各自独立地选自H、卤素、硝基、氰基、酰基或羧基；

R
10是氢、卤素、氰基、硝基、-NR
aR
b、-OR
b、-SR
b、C(O)R
b、CO
2R
b；C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6环烷基、C
3-6杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基；任选被一个或多个卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基或氨基取代的C
1-6烷基或C
2-6烯基或C
2-6炔基；任选被一个或多个羟基、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基或氨基取代的C
3-6环烷基或C
3-6杂环烷基；任选被一个或多个羟基、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基或氨基取代的6-10元芳基或5-10元杂芳基；

R
a和R
b各自独立地是H、任选被一个或多个卤素、CN或硝基取代的C
1-6烷基或任选被一个或...

【专利技术属性】
技术研发人员：仲伯禹，张彦涛，曹宜菊，陈光明，
申请(专利权)人：泰励生物科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31