含有人抗IL-33单克隆抗体的医药用组合物制造技术

本发明专利技术的目的为提供适合施予至对象的含有人抗IL‑33单克隆抗体的医药用组合物。本发明专利技术提供含有人抗IL‑33单克隆抗体作为有效成分的医药用组合物，其实质上不含有氯化钠，或者含有少于30mM的氯化钠。另外，本发明专利技术提供前述医药用组合物的冷冻干燥剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有人抗IL-33单克隆抗体的医药用组合物
本专利技术涉及含有人抗IL-33单克隆抗体(A10-1C04、A23-1A05、A25-2C02、A25-3H04或A26-1F02)的医药用组合物，特别涉及抑制白浊、改善了pH等的保存稳定性的含有抗体的医药用组合物。
技术介绍
近年来，开发了各种含有抗体的医药用组合物以供实用，许多含有抗体的医药用组合物被用作静脉注射用医药用组合物。另一方面，由于医疗现场的需要，开发含有抗体的医药用组合物作为能自行注射的皮下注射用医药用组合物的需求逐步上升。在设计用于皮下注射的含有抗体的医药用组合物时，每1次的抗体施予量较多(100～200mg左右)，另一方面，皮下注射中一般存在注射液量的限制，因此需要使施予液中的抗体为高浓度。因此，大多使用利用了冻干浓缩技术(即，通过使用少于冻干前的容量的水将冷冻干燥医药用组合物再次溶解来制备含有高浓度抗体的医药用组合物)的含有高浓度抗体的医药用组合物。作为抗体的亚型之一而在医药用途中通用的IgG抗体是约150kDa的高分子量的糖蛋白，主要由于抗体的可变区的结构(氨基酸序列、糖链结构)非常多样，所以根据抗体的分子种类而显示不同的物性。抗体有时由于加热、振动等物理性刺激、与表面活性剂、氧化还原剂、糖等化合物的相互作用、或者进行长期保存而发生凝聚、分解、化学反应从而变性。若抗体变性，则与抗原、Fc受体的结合性发生变化，因此存在抗体的功能·效果减弱、或凝聚的抗体引发炎症这样的担忧。凝聚性等变性的容易程度因抗体的分子种类而异。抗体包含带电氨基酸、极性高的氨基酸、糖链，因此存在通过与抗体溶液中的离子进行相互作用而产生离子的不均衡分布、使得抗体溶液的pH变化(pH漂移)的情况(道南效应)。抗体溶液的pH的变化有时会影响抗体的保存稳定性，而道南效应的强度因抗体的分子种类而异。高浓度的抗体溶液由于蛋白质作为巨型分子的性质及分子间相互作用而存在形成自身粘度高的溶液的趋势。若抗体溶液的粘度增加，则施予抗体变得困难。由于使抗体的浓度升高而导致的抗体溶液的粘度的增加因抗体的分子种类而异。此外，在将抗体溶液进行长期保存的情况下，以pH的变化、不溶性及/或可溶性凝聚物的生成为代表的劣化现象会成为课题，但这也因抗体的分子种类而异。通常，对于含有抗体的医药用组合物而言，为了制成即使在长期保存后活性成分的损失仍少的、经稳定化的医药用组合物而进行了各种努力，将作为有效成分的抗体和缓冲剂等各种添加剂溶解而以医药用组合物的形式制造。但是，尤其在含有高浓度的抗体的医药用组合物中，用于防止抗体的凝聚、白浊、粘度上升、pH漂移的技术依然是不充分的。本申请的专利技术人已取得了与IL-33结合的多个人抗IL-33单克隆抗体(专利文献1：国际公开第2015/099175)，但仍存在开发含有这些抗体、适合施予的医药用组合物的需求。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2015/099175号
技术实现思路
专利技术所要解决的课题本专利技术的目的为提供适合施予至对象的含有人抗IL-33单克隆抗体的医药用组合物。用于解决课题的手段本申请的专利技术人发现在将人抗IL-33单克隆抗体制剂化的情况下会发生白浊，并发现了该白浊的原因是凝聚物的形成。另外，发现了该白浊依赖于NaCl浓度、pH。基于上述见解，从而完成了本专利技术。即，本专利技术提供以下的内容。[1]医药用组合物，其含有人抗IL-33单克隆抗体作为有效成分，其中，所述人抗IL-33单克隆抗体的重链的互补性决定区1(H1)、重链的互补性决定区2(H2)、重链的互补性决定区3(H3)、轻链的互补性决定区1(L1)、轻链的互补性决定区2(L2)及轻链的互补性决定区3(L3)各自的氨基酸序列的组合为表1的C1至C5中的任一者，所述医药用组合物实质上不含有氯化钠，或者含有少于30mM的氯化钠。[表1]表1以下的序列号表示序列表的序列号。H1H2H3L1L2L3C1序列号11序列号12序列号13序列号14序列号15序列号16C2序列号17序列号18序列号19序列号20序列号21序列号22C3序列号17序列号23序列号24序列号25序列号26序列号27C4序列号28序列号29序列号30序列号25序列号31序列号32C5序列号17序列号33序列号34序列号35序列号36序列号37[2]如[1]所述的医药用组合物，其中，所述人抗IL-33单克隆抗体的重链可变区及轻链可变区各自的氨基酸序列的组合为表2的V1至V5中的任一者。[表2]表2以下的序列号表示序列表的序列号。[3]如[1]或[2]所述的医药用组合物，其中，所述人抗IL-33单克隆抗体为A10-1C04、A23-1A05、A25-2C02、A25-3H04或A26-1F02。[4]如[1]～[3]中任一项所述的医药用组合物，其中，氯化钠浓度为10mM以下。[5]如[1]～[4]中任一项所述的医药用组合物，其实质上不含有氯化钠。[6]如[1]～[5]中任一项所述的医药用组合物，所述医药用组合物的pH被调节为大于4且小于8。[7]如[1]～[6]中任一项所述的医药用组合物，所述医药用组合物的pH被调节为5以上且7以下。[8]如[1]～[7]中任一项所述的医药用组合物，其中，利用乙酸盐、组氨酸或磷酸盐的缓冲剂对pH进行了调节。[9]如[1]～[8]中任一项所述的医药用组合物，其中，利用组氨酸对pH进行了调节。[10]如[1]～[9]中任一项所述的医药用组合物，其中，有效成分的浓度小于175mg/ml。[11]如[1]～[10]中任一项所述的医药用组合物，其中，有效成分的浓度为150mg/ml以下。[12]如[1]～[11]中任一项所述的医药用组合物，其含有至少一种多元醇。[12-1]如[12]所述的医药用组合物，其中，多元醇为选自由二糖类及糖醇组成的组中的糖类。[13]如[12]或[12-1]所述的医药用组合物，其中，多元醇为3～5％(w/v)山梨糖醇。[14]如[1]～[13]中任一项所述的医药用组合物，其含有表面活性剂。[15]如[14]所述的医药用组合物，其中，所述表面活性剂为非离子性表面活性剂。[15-1]如[15]所述的医药用组合物，其中，所述表面活性剂为聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80或泊洛本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.医药用组合物，其含有人抗IL-33单克隆抗体作为有效成分，其中，/n所述人抗IL-33单克隆抗体的重链的互补性决定区1(H1)、重链的互补性决定区2(H2)、重链的互补性决定区3(H3)、轻链的互补性决定区1(L1)、轻链的互补性决定区2(L2)及轻链的互补性决定区3(L3)各自的氨基酸序列的组合为表1的C1至C5中的任一者，/n所述医药用组合物实质上不含有氯化钠，或者含有少于30mM的氯化钠，/n[表1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180914 JP 2018-1731031.医药用组合物，其含有人抗IL-33单克隆抗体作为有效成分，其中，
所述人抗IL-33单克隆抗体的重链的互补性决定区1(H1)、重链的互补性决定区2(H2)、重链的互补性决定区3(H3)、轻链的互补性决定区1(L1)、轻链的互补性决定区2(L2)及轻链的互补性决定区3(L3)各自的氨基酸序列的组合为表1的C1至C5中的任一者，
所述医药用组合物实质上不含有氯化钠，或者含有少于30mM的氯化钠，
[表1]














H1
H2
H3
L1
L2
L3


C1
序列号11
序列号12
序列号13
序列号14
序列号15
序列号16


C2
序列号17
序列号18
序列号19
序列号20
序列号21
序列号22


C3
序列号17
序列号23
序列号24
序列号25
序列号26
序列号27


C4
序列号28
序列号29
序列号30
序列号25
序列号31
序列号32


C5
序列号17
序列号33
序列号34
序列号35
序列号36
序列号37






。


2.如权利要求1所述的医药用组合物，其中，所述人抗IL-33单克隆抗体的重链可变区及轻链可变区各自的氨基酸序列的组合为表2的V1至V5中的任一者，
[表2]










重链可变区
轻链可变区


V1
序列号38
序列号39


V2
序列号40
序列号41


V3
序列号42
序列号43


V4
序列号44
序列号45


V5
序列号46
序列号47






。


3.如权利要求1或2所述的医药用组合物，其中，所述人抗IL-33单克隆抗体为A10-1C04、A23-1A05、A25-2C02、A25-3H04或A26-1F02。


4.如权利要求1～3中任一项所述的医药用组合物，其中，氯化钠浓度为10mM以下。


5.如权利要求1～4中任一项所述的医药用组合物，其实质上不含有氯化钠。


6.如权利要求1～5中任一项所述的医药用组合物，所述医药用组合物的pH被调节为大于4且小于8。


7.如权利要求1～6中任一项所述的医药用组合物，所述医药用组合物的pH被调节为5以上且7以下。


8.如权利要求1～7中任一项所述的医药用组合物，其中，利用乙酸盐、组氨酸或磷酸盐的缓冲剂对pH进行了调节。


9.如权利要求1～8中任一项所述的医药用组合物，其中，利用组氨酸对pH进行了调节。


10.如权利要求1～9中...

【专利技术属性】
技术研发人员：池本启祐，森直树，齐藤浩，谷本昌彦，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP