一种舒更葡糖钠的纯化方法技术

本发明专利技术公开了一种舒更葡糖钠的纯化方法，该方法在有机酸‑有机碱‑还原剂混合体系中将舒更葡糖钠粗品游离成舒更葡糖酸，游离条件温和，产物稳定性高，舒更葡糖酸纯化效果好，经过进一步的重结晶纯化和成盐即可得到高纯度的舒更葡糖钠。本发明专利技术纯化方法的游离和重结晶步骤均引入还原剂使反应体系具有抗氧化性，有效控制氧化杂质的生成，且试剂易得，操作简单、安全，相比于现有技术采用大量活性炭、多次长时间透析和制备HPLC纯化舒更葡糖钠，更适用于工业放大，为制剂生产提供符合纯度要求和杂质限量的舒更葡糖钠原料药。本发明专利技术还进一步公开了含99.5％以上，单个杂质小于0.1％的高纯度舒更葡糖钠及其制剂和用途。

【技术实现步骤摘要】
一种舒更葡糖钠的纯化方法本申请是申请号201810530316.X、申请日2018.05.29、专利技术名称为“一种舒更葡糖钠的纯化方法”申请的分案申请。
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种舒更葡糖钠的纯化方法。
技术介绍
舒更葡糖钠(SugammadexSodium)最早由OrganonBiosciences(欧加农公司)开发，该公司在2007年被先灵葆雅公司(Schering-Plough)收购，2009年先灵葆雅与默克(Merck)合并。目前舒更葡糖钠为默克拥有并销售。2008年，舒更葡糖钠在欧洲首次上市，随后分别在日本、美国等国上市，现已在75个国家上市销售。2016年，默克公司在中国提出上市。舒更葡糖钠，化学名：6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，英文名：sugammadex，商品名：Bridion，是一种经过修饰的γ-环糊精，是20年来开发成功的首个也是唯一的选择性肌肉松弛拮抗剂(SRBA)，其通过全新且唯一的途径包裹氨基甾体类非去极化肌肉松弛药而阻断松弛作用，能快速可预见性的逆转罗库溴铵和维库溴铵导致的任何强度的肌肉松弛，且副作用较小，能让肌松药的使用接近理想状态，其逆转神经肌肉阻断作用比现有药物更快速，更有可预见性。适用于逆转罗库溴铵或维库溴铵导致的神经肌肉阻断作用，可逆转(常规逆转和立即逆转)成人罗库溴铵或维库溴铵导致的神经肌肉阻断作用、常规逆转儿童与青少年罗库溴铵导致的神经肌肉阻断。舒更葡糖钠SugammadexSodium分子式:C72H104Na8O48S8分子量：2177.97舒更葡糖钠及其制备方法首次在美国专利US6670340中公开，制得的舒更葡糖钠需要透析36h进行纯化，透析用时长，耗水量大，产生大量的废液，既浪费资源，又不利于环保，且透析后得到终产物在水里，由于终产物在水中溶解度较大，不利于进一步地提取。目前国内外关于舒更葡糖钠的纯化方法报道主要包括：专利WO2012/025937A1公开的纯化方法需要用硅胶柱和葡聚糖凝胶G25进行柱层析，且产品纯度仍较低；专利CN104844732A虽然用纳滤膜纯化处理，但主要能脱除小分子，对于结构与目标产物相似的杂质去除有限，不能保证高纯度；专利WO2014125501在后处理过程中使用大量的活性炭(20％w/w)，这样的使用量在工业生产中也存在较大的成本和安全问题；专利WO2016194001A报道了一种获得纯度99％以上的舒更葡糖钠的方法，但该方法需要使用制备HPLC，仅适于制备少量样品，无法量化生产；专利CN105348412A将舒更葡糖钠粗品在酸性条件下游离成舒更葡糖酸，舒更葡糖酸与有机胺或氨类物质成铵盐再进行重结晶纯化，纯化后的舒更葡糖铵盐在酸性条件下游离后与氢氧化钠成盐得舒更葡糖钠，据记载其方法可获得纯度98％以上的舒更葡糖钠。但该方法多次用到强的无机酸水溶液，对纯化底物的稳定性会产生很大的影响，而且其所有实施例均用0.012～0.014mol的氢氧化钠完成了理论上至少需要0.144mol氢氧化钠才能完成的舒更葡糖铵盐/和向舒更葡糖酸向舒更葡糖钠的转换，因而该方法获得的所述纯度的舒更葡糖钠的情况并不清楚。综上所述，目前国内外关于舒更葡糖钠的纯化方法主要存在以下不足之处：1)采用纳滤透析纯化，用到大量水，产生大量的废液，不利于环保，透析后得到终产物在水里，由于终产物在水中溶解度较大，纯化效果有限，不利于产品纯度的提高。2)采用硅胶柱、葡聚糖凝胶G25或HPLC纯化，纯化过程不仅产生大量废液，并且不利于工业化放大生产。3)多次采用强的无机酸游离，对舒更葡糖钠的环糊精底物的稳定性会产生影响，易产生氧化或其他分解杂质，影响舒更葡糖钠产品的用药安全性，而且理论上无法重复。令人意外地，本专利技术人发现本申请的舒更葡糖钠的纯化方法能克服或改善上述现有方法中的缺点，具有更好的纯化效果和适合工业化生产的优点。
技术实现思路
针对现有技术存在的问题，本专利技术的目的在于提供一种适于工业化生产的纯化舒更葡糖钠的方法。该方法操作简单，纯化效果好，能显著提高产品纯度，有效控制纯化过程舒更葡糖钠各种杂质的生成。为实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：在第一方面，本申请提供一种舒更葡糖钠的纯化方法，其中包括在有机酸-有机碱-还原剂的体系中将舒更葡糖钠游离为舒更葡糖酸的步骤。所得舒更葡糖酸经纯化后，再与含钠碱成盐即可得到舒更葡糖钠。进一步地，所述舒更葡糖钠的纯化方法，包括如下步骤：步骤(1)：在有机酸-有机碱-还原剂混合体系中，舒更葡糖钠游离得到舒更葡糖酸；步骤(2)：在还原剂存在下将步骤(1)中舒更葡糖酸进行重结晶纯化；步骤(3)：将步骤(2)纯化后的舒更葡糖酸在含钠碱的碱性条件下成盐得到舒更葡糖钠。在本申请的优选实施方式中，所述舒更葡糖钠的纯化方法，包括如下步骤：步骤(1)：有机酸中加入有机碱，搅拌后加入还原剂，向上述体系中加入舒更葡糖钠粗品，搅拌至全溶，控温20～40℃，滴加不良溶剂，抽滤干燥，得到舒更葡糖酸；步骤(2)：向良溶剂中加入还原剂和步骤(1)制得的舒更葡糖酸，升温至35～50℃搅拌，并滴加不良溶剂，降至室温，抽滤干燥，得到纯化后的舒更葡糖酸；步骤(3)：冰浴下，向含钠碱的水溶液中加入步骤(2)得到的舒更葡糖酸，搅拌并升温至室温，向体系中加入醇溶剂，搅拌析晶，抽滤干燥，得到舒更葡糖钠。上述舒更葡糖钠纯化方法中，有机酸和有机碱的体积比为10:1～2:1，优选为5:1或者有机酸和有机碱的体积比使步骤(1)所述混合体系的pH为3～4。上述舒更葡糖钠纯化方法中，舒更葡糖钠与有机酸-有机碱体系的重量体积比(克/毫升)：1:2～1:10；优选为1:8。上述舒更葡糖钠纯化方法中，还原剂与舒更葡糖钠或舒更葡糖酸的摩尔比为1:10～1:1；优选为1:10。上述舒更葡糖钠纯化方法中，有机酸为乙酸、甲酸、丙酸、三氟乙酸中的一种或几种；优选为乙酸。上述舒更葡糖钠纯化方法中，有机碱为三乙胺、异丙基乙胺、三丙胺、N,N,N,N-四甲基甲二胺中的一种或几种，优选三乙胺。上述所述还原剂选自含磷试剂、还原性金属、硫醇试剂、碘化物中一种或多种；优选为含磷试剂。上述舒更葡糖钠纯化方法中，所述含磷试剂选自单质磷、具有联芳基类骨架的双膦、树脂等介质负载磷的试剂或R3P，其中，R选自取代或未取代的C2-10烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C6-20芳基、取代或未取代的含1～3个选自N、S、O杂原子的5-20元杂芳基，所述取代是指被选自如下组中的基团取代：C1-10烷基、C6-20芳基、C6-20杂芳基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基胺基、羟基、酯基、羧基、卤素和硝基。本申请优选的实施方式中，所述R为C1-3烷基取代或未取代的C2-7烷基、C1-3烷基取代或未取代的苯基、C1-3烷基取代或未取代的氨基。进一步本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种舒更葡糖钠的纯化方法，包括在有机酸-有机碱-还原剂的体系中将舒更葡糖钠游离为舒更葡糖酸的步骤。/n

【技术特征摘要】
20170608 CN 20171042634611.一种舒更葡糖钠的纯化方法，包括在有机酸-有机碱-还原剂的体系中将舒更葡糖钠游离为舒更葡糖酸的步骤。


2.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(1)：在有机酸-有机碱-还原剂混合体系中，舒更葡糖钠游离得到舒更葡糖酸；
步骤(2)：在还原剂存在下将步骤(1)中舒更葡糖酸进行重结晶纯化；
步骤(3)：将步骤(2)纯化后的舒更葡糖酸在含钠碱的碱性条件下成盐得到舒更葡糖钠。


3.根据权利要求1或2所述的舒更葡糖钠的纯化方法，其特征在于：
步骤(1)：有机酸中加入有机碱，搅拌后加入还原剂，向上述体系中加入舒更葡糖钠粗品，搅拌至全溶，控温20～40℃，滴加不良溶剂，抽滤干燥，得到舒更葡糖酸；
步骤(2)：向良溶剂中加入还原剂和步骤(1)制得的舒更葡糖酸，升温至35～50℃搅拌，并滴加不良溶剂，降至室温，抽滤干燥，得到纯化后的舒更葡糖酸；
步骤(3)：冰浴下，向含钠碱的水溶液中加入步骤(2)得到的舒更葡糖酸，搅拌并升温至室温，向体系中加入醇溶剂，搅拌析晶，抽滤干燥，得到舒更葡糖钠。


4.根据权利要求2-3任一项所述的舒更葡糖钠的纯化方法，其特征在于，所述有机酸和有机碱的体积比为10:1～2:1，优选为5:1或者有机酸和有机碱的体积比使所述混合体系的pH值为3～4；舒更葡糖钠与有机酸-有机碱体系的重量体积比，以克/毫升计，为1:2～1:10；优选为1:8；所述还原剂与舒更葡糖钠或舒更葡糖酸的摩尔比为1:10～1:1，优选为1:10；所述有机酸为乙酸、甲酸、丙酸、三氟乙酸中的一种或几种，优选为乙酸；所述有机碱为三乙胺、异丙基乙胺、三丙胺、N,N,N,N-四甲基甲二胺中的一种或几种，优选为三乙胺。


5.根据权利要求1-4任一项所述的舒更葡糖钠的纯化方法，其特征在于，所述还原剂选自含磷试剂、还原性金属、硫醇试剂、碘化物中一种或多种；优选为含磷试剂。


6.根据权利要求5所述的舒更葡糖钠的纯化方法，其特征在于，所述含磷试剂选自单质磷、具有联芳基类骨架的双膦、树脂等介质负载磷的试剂和R3P，其中，R选自取代或未取代的C2-10烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C6-20芳基、取代或未取代的含1～3个选自N、S、O杂原子的5-20元杂芳基，所述取代是指被选自如下组中的基团取代：C1-10烷基、C6-20芳基、C6-20杂芳基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基胺基、羟基、酯基、羧基、卤素和硝基，优选所述R为C1-3烷基取代或未取代的C2-7烷基、C1-3烷基取代或未取代的苯基、C1-3烷基取代或未取代的氨基；所述还原性金属...

【专利技术属性】
技术研发人员：李发光，高宏，侯云泽，刘群，肖宇，白俊鹏，孟秋月，霍翔宏，王琦，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：天津科伦药物研究有限公司，四川科伦药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12