一种劳拉替尼中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种劳拉替尼中间体的合成方法，属于有机合成技术领域。该方法为：以对氟苯甲酸为原料，经羧基保护和在邻位加乙酰基后得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ进行手性还原得到S构型的化合物Ⅴ，再与3‑羟基‑2‑硝基吡啶经Mitsunobu反应得到R构型的化合物Ⅵ，然后与盐酸甲醇反应得到化合物Ⅶ，最后硝基还原得到产品。该方法具有起始原料便宜易得（对氟苯甲酸的价格远低于现有技术的原料价格），立体选择性好，不需手性拆分和总收率高（现有20%左右，本专利大于40%）等优点，为劳拉替尼工艺研究提供了一条可行方案。

【技术实现步骤摘要】
一种劳拉替尼中间体的合成方法
本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种劳拉替尼中间体的合成方法。
技术介绍
劳拉替尼是美国辉瑞公司通过对克唑替尼改造而开发出的的一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用。作为第三代ALK抑制剂，劳拉替尼可抑制克唑替尼耐药的9种突变，具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者，具有广阔的市场前景。（R）-2-（1-（（2-氨基吡啶-3-基）氧基）乙基）-4-氟苯甲酸甲酯是合成劳拉替尼的关键中间体，结构如下。目前主要有以下几种方法：方法一：专利（WO2017/148325）报道了一种以5-氟-2-碘-苯乙酮为起始原料，通过硼氢化钠还原，上MsCl，对接3-羟基-2-氨基吡啶，一氧化碳插羰来得到目标产物的方法。该方法原料价格昂贵，收率很低，不适宜工业化生产，且根据此方法得到的产品不具备手性。方法二：专利（WO2013/132076）报道了一种以（1S）-1-（5-氟-2-碘苯基）乙醇为起始原料，通过上OMS，对接3-羟基-2-氨基吡啶，一氧化碳插羰来得到目标产物的方法。该方法起始原料即为手性原料，价格昂贵，收率较低，不适宜工业化生产。方案三：[JournalofMedicinalChemistry,2014,vol.57,#11,p.4720-4744]报道了一种以5-氟-2-羟基苯乙酮为起始原料，经过碘代，手性还原，上OMS，对接3-羟基-2-氨基吡啶，一氧化碳插羰来得到目标产物的方法。该方案解决了手性问题，不过起始原料仍然相对昂贵，且未解决对接3-羟基-2-氨基吡啶时收率极低的问题，不适合工业化生产。以上三种方法，均采用3-羟基-2-氨基吡啶与甲磺酸酯反应，收率非常低，通常只有30%左右，导致产品的最终收率只有20%左右。因此，一种成本廉价的和原子利用率较高的可工业化的合成（R）-2-（1-（（2-氨基吡啶-3-基）氧基）乙基）-4-氟苯甲酸甲酯的方案成为迫切需要解决的问题。
技术实现思路
本专利技术提供了一种劳拉替尼中间体的合成方法，其具有原料便宜、收率高等优点，所述方案如下：本专利技术实施例提供了一种劳拉替尼中间体的合成方法，该方法包括：以对氟苯甲酸为原料，经羧基保护和在邻位加乙酰基后得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ进行手性还原得到S构型的化合物Ⅴ，再与3-羟基-2-硝基吡啶经Mitsunobu反应得到R构型的化合物Ⅵ，然后与盐酸甲醇反应得到化合物Ⅶ，最后将硝基还原为氨基得到产品；其反应路线为：。其中，Mitsunobu反应的过程为：S构型的化合物Ⅴ与3-羟基-2硝基吡啶在三苯基膦、催化剂A、0至50℃和氮气保护的条件下反应，反应完毕后分离杂质得到化合物Ⅵ。其中，化合物Ⅴ、三苯基膦、3-羟基-2-硝基吡啶和催化剂A的当量比为1:1-3:1-2:1-3；催化剂A选自DIAD或DEAD等。在Mitsunobu反应中，现有技术的原料为3-羟基-2-氨基吡啶，氨基会影响Mitsunobu反应的进行，其与化合物Ⅴ基本不进行或副反应非常多。本专利无需如现有技术那样将OH基变为OMs基。具体地，本专利技术提供的劳拉替尼中间体的合成方法，该方法包括：(1)于溶剂A中，化合物Ⅱ与二氯亚砜在催化剂DMF和30至80℃的条件下反应，反应完毕后分离杂质；再于溶剂B中，与有机胺在有机碱或者无机碱（加入当量要略大于二氯亚砜加入量，反应体系要保证碱性或者弱碱性）和-20至30℃的条件下反应，反应完毕后分离杂质得到化合物Ⅲ。其中，化合物Ⅱ、二氯亚砜和有机胺的当量比为1:1-3:1.5-4；其中，有机胺选自甲胺、异丙胺、叔丁胺、二异丙胺或水合肼等。(2)于溶剂C中，化合物Ⅲ与N,N-二甲基乙酰胺在氮气保护下、超强碱和-100至-20℃的条件下反应，反应完毕后分离杂质得到化合物Ⅳ。其中，化合物Ⅲ、超强碱和N,N-二甲基乙酰胺的当量比为1:1-3:1-3.5。其中，超强碱选自正丁基锂、氢化钠或叔丁醇钾等。(3)于溶剂D中，化合物Ⅳ与还原剂A在手性还原催化剂和-30至50℃的条件下反应，反应完毕后分离杂质得到化合物Ⅴ。其中，化合物Ⅳ、还原剂A和手性还原催化剂的当量比为1:1-5:0.001-0.05。其中，还原剂A选自甲酸三乙胺或（-）-DIP-Cl等，手性还原催化剂选自NADP、KRED或(5,5)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌等。(4)于溶剂E中，化合物Ⅴ与3-羟基-2硝基吡啶在三苯基膦、催化剂A、0至50℃和氮气保护的条件下反应，反应完毕后分离杂质得到化合物Ⅵ。其中，化合物Ⅴ、三苯基膦、3-羟基-2-硝基吡啶和催化剂A的当量比为1:1-3:1-2:1-3。其中，催化剂A选自DIAD或DEAD等。(5)化合物Ⅵ和盐酸甲醇在30至80℃的条件下反应，反应完毕后分离杂质得到化合物Ⅶ。其中，化合物Ⅵ和盐酸甲醇的质量比为1:1-10，盐酸甲醇的浓度为10-30wt%。(6)于溶剂F中，化合物Ⅶ和还原剂B在催化剂B和0至70℃的条件下反应，反应完毕后分离杂质得到化合物Ⅰ。其中，化合物Ⅶ、还原剂B和催化剂B的当量比为1:1.5-3:0.05-0.5。其中，还原剂B选自铁粉、锌粉、氢气或者连二亚硫酸钠等，催化剂B选自无机酸、氯化铵、钯碳或者雷尼镍等。具体地，在步骤(1)中，溶剂A选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃或甲基叔丁基醚等；优选地，溶剂A选自二氯甲烷、二氯乙烷或四氢呋喃。溶剂B选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃或甲基叔丁基醚等；优选地，溶剂B选自二氯甲烷、二氯乙烷或四氢呋喃。有机碱或者无机碱选自三乙胺、吡啶、DBU、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠等；优选为三乙胺。优选地，有机胺为二异丙胺。具体地，在步骤(2)中，溶剂C选自四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷或二氯乙烷等；优选地，溶剂C选自四氢呋喃、甲苯或甲基叔丁基醚。具体地，在步骤(3)中，溶剂D选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或水等；优选地，溶剂D选自甲醇、乙醇或异丙醇。优选地，还原剂A为甲酸三乙胺，手性还原催化剂为(5,5)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌。具体地，在步骤(4)中，溶剂E选自甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或丙酮等；优选地，溶剂E选自甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃。优选地，催化剂A为DIAD具体地，在步骤(6)中，溶剂F选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃或乙腈等；优选地，溶剂E选自甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃。优选地，还原剂B为氢气，催化剂B为钯碳（浓度为0.5-10wt%）。优选地，在步骤(1)中，有机胺为二异丙胺；在步骤(2)中，超强碱为正丁基锂；在步骤(3)中，还原剂A为甲酸三乙胺，手性还原催化剂为(5,5)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌；在步本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于，所述方法包括：/n以对氟苯甲酸为原料，经羧基保护和在邻位加乙酰基后得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ进行手性还原得到S构型的化合物Ⅴ，再与3-羟基-2-硝基吡啶经Mitsunobu反应得到R构型的化合物Ⅵ，然后与盐酸甲醇反应得到化合物Ⅶ，最后将硝基还原为氨基得到产品；其反应路线为：/n

【技术特征摘要】
1.一种劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于，所述方法包括：
以对氟苯甲酸为原料，经羧基保护和在邻位加乙酰基后得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ进行手性还原得到S构型的化合物Ⅴ，再与3-羟基-2-硝基吡啶经Mitsunobu反应得到R构型的化合物Ⅵ，然后与盐酸甲醇反应得到化合物Ⅶ，最后将硝基还原为氨基得到产品；其反应路线为：

。


2.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于，
所述Mitsunobu反应的过程为：S构型的化合物Ⅴ与3-羟基-2硝基吡啶在三苯基膦、催化剂A、0至50℃和氮气保护的条件下反应，反应完毕后分离杂质得到化合物Ⅵ，所述化合物Ⅴ、三苯基膦、3-羟基-2-硝基吡啶和催化剂A的当量比为1:1-3:1-2:1-3；所述催化剂A选自DIAD或DEAD。


3.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)于溶剂A中，化合物Ⅱ与二氯亚砜在催化剂DMF和30至80℃的条件下反应，反应完毕后分离杂质；再于溶剂B中，与有机胺在有机碱或者无机碱和-20至30℃的条件下反应，反应完毕后分离杂质得到化合物Ⅲ；所述化合物Ⅱ、二氯亚砜和有机胺的当量比为1:1-3:1.5-4；所述有机胺选自甲胺、异丙胺、叔丁胺、二异丙胺或水合肼；
(2)于溶剂C中，化合物Ⅲ与N,N-二甲基乙酰胺在氮气保护下、超强碱和-100至-20℃的条件下反应，反应完毕后分离杂质得到化合物Ⅳ；所述化合物Ⅲ、超强碱和N,N-二甲基乙酰胺的当量比为1:1-3:1-3.5；所述超强碱选自正丁基锂、氢化钠或叔丁醇钾；
(3)于溶剂D中，化合物Ⅳ与还原剂A在手性还原催化剂和-30至50℃的条件下反应，反应完毕后分离杂质得到化合物Ⅴ，所述化合物Ⅳ、还原剂A和手性还原催化剂的当量比为1:1-5:0.001-0.05；所述还原剂A选自甲酸三乙胺或（-）-DIP-Cl，所述手性还原催化剂选自NADP、KRED或(5,5)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌；
(4)于溶剂E中，化合物Ⅴ与3-羟基-2硝基吡啶在三苯基膦、催化剂A、0至50℃和氮气保护的条件下反应，反应完毕后分离杂质得到化合物Ⅵ，所述化合物Ⅴ、三苯基膦、3-羟基-2-硝基吡啶和催化剂A的当量比为1:1-3:1-2:1-3；所述催化剂A选自DIAD或DEAD；
(5)化合物Ⅵ和盐酸甲醇在30至80℃的条件下反应，反应完毕后分离杂质得到化合物Ⅶ，所述化合物Ⅵ和盐酸甲醇的质量比为1:1-10，所述盐酸甲醇的浓度为10-30wt%；(6)于溶剂F中，化合物Ⅶ和还原剂B在催化剂B和0至70℃的条件下反应，反应完毕后分离杂质得到化合物Ⅰ，所述化合物Ⅶ、还原剂B和催化剂B的当量比为1:1.5-3:0.05-0.5；所述还原剂B选自铁粉、锌粉、氢气或者连二亚硫酸钠，所述催化剂B选自无机酸、氯化铵、钯碳或者雷尼镍。


4.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述溶剂A选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃或甲基叔丁基醚，所述溶剂B选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃或甲基叔丁基醚，所述有机碱或者无机碱选自三乙胺、吡啶...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨庆垂，淡勇德，林晓辉，丁四海，
申请(专利权)人：武汉利昌医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42