一种替米沙坦中间体的合成方法技术

一种替米沙坦中间体的合成方法，属于医药合成技术领域。它以3‑甲基‑4‑丁酰氨基‑5‑硝基苯甲酸甲酯为起始物料，醇类溶剂环境中，在硝基还原剂和水合肼共同参与下，在滴加温度为40‑70℃、反应温度为40‑70℃下进行还原反应制得，硝基还原反应的时间以检测反应完全为止，反应完全后，过滤旋干，得3‑甲基‑4‑丁酰氨基‑5‑氨基苯甲酸甲酯；利用本发明专利技术的方法对硝基进行还原处理，对于还原基团的选择性高，原料易得，污染小，对于设备要求低；本发明专利技术方法成本低，绿色安全，操作简便，易于实现工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种替米沙坦中间体的合成方法
本专利技术涉及一种替米沙坦中间体的合成方法，属于医药合成

技术介绍
3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸甲酯为替米沙坦的重要中间体，该中间体以3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯为初始原料，目前主要的合成路线有：文献J.Heterocyclic.Chem.,40,1107(2003).报道的合成路线，在雷尼镍与水合肼参与下，进行硝基的还原，此法有收率高，反应快的优点，但雷尼镍催化活性强，常伴有其他基团的还原；雷尼镍在空气裸露状态下，易燃，存在安全隐患，且价格较贵；镍属于重金属，常规的污水生化处理无法处理掉，易造成污水中重金属超标。文献J.Zhongguo.Xinyao.Zazhi.,19,1726(2010)报道的合成路线，在Pd/C的参与下，高压通入氢气，进行硝基的还原，氢气易燃，一般需在高压情况下才能进行，对设备要求较高；且加氢属于危险工艺。以上路线，均存在一定的局限性，给替米沙坦的工业化生产带来一定困难。
技术实现思路
本专利技术的目的是，在水合肼的参与下，选用相对安全、环保、易得的硝基还原剂，对3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯进行还原，本专利技术最终得到的产品3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸甲酯的纯度不低于97.0％，收率不低于92％，外观为白色结晶性粉末。实现本专利技术目的所采取的技术方案是：以3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯为起始物料，醇类溶剂环境中，在硝基还原剂和水合肼共同参与下，在滴加温度为40-70℃、反应温度为40-70℃下进行还原反应制得，硝基还原反应的时间以检测反应完全为止，反应完全后，过滤旋干，得3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸甲酯；所述醇为甲醇或乙醇或丁醇或异丙醇；所述硝基还原剂为炭或硫酸亚铁或氯化亚铁或羟基氧化铁中的一种或其中的多种；所述水合肼含量为80％；所述醇与的3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯质量比为1︰1-1︰20；所述硝基还原剂与3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯的质量比为1︰1-1︰10；所述水合肼与3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯的质量比为1︰1-1︰10。本专利技术的积极效果是：利用本专利技术的方法对硝基进行还原处理，对于还原基团的选择性高，原料易得，污染小，对于设备要求低；本专利技术方法成本低，绿色安全，操作简便，易于实现工业化生产。具体实施方式本专利技术的化学反应式下面结合实施例对本专利技术做进一步说明，但并不限制本专利技术的实施。实施例1250ml四口烧瓶中加入3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯5.6g、乙醇100ml、硫酸亚铁6.8g、活性炭1.7g，升温至60℃，搅拌30min，开始缓慢滴加水合肼8g，待滴加完全后，保持此温度继续反应6小时，TLC检测原料反应完全，降温至40℃，过滤，滤液减压蒸干，得白色固体物3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯4.60g，HPLC检测含量97.5％，收率92.0％。实施例2250ml四口烧瓶中加入3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯5.6g、甲醇50ml、氯化亚铁5.7g、活性炭1.7g，升温至60℃，搅拌30min，开始缓慢滴加水合肼8g，待滴加完全后，保持此温度继续反应6小时，TLC检测原料反应完全，降温至40℃，过滤，滤液减压蒸干，得白色固体物3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯4.62g，HPLC检测含量97.2％，收率92.4％。实施例3250ml四口烧瓶中加入3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯5.6g、甲醇50ml、羟基氧化铁4g、活性炭1.7g，升温至65℃，搅拌30min，开始缓慢滴加水合肼8g，待滴加完全后，保持此温度继续反应6小时，TLC检测原料反应完全，降温至40℃，过滤，滤液减压蒸干，得白色固体物3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯4.69g，HPLC检测含量98.1％，收率93.8％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替米沙坦中间体的合成方法，其特征在于：以3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯为起始物料，醇类溶剂环境中，在硝基还原剂和水合肼共同参与下，在滴加温度为40-70℃、反应温度为40-70℃下进行还原反应制得，硝基还原反应的时间以检测反应完全为止，反应完全后，过滤旋干，得3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸甲酯；所述醇为甲醇或乙醇或丁醇或异丙醇；所述硝基还原剂为炭或硫酸亚铁或氯化亚铁或羟基氧化铁中的一种或其中的多种；所述水合肼含量为80%；所述醇与的3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯质量比为1︰1-1︰20；所述硝基还原剂与3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯的质量比为1︰1-1︰10；所述水合肼与3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯的质量比为1︰1-1︰10。/n

【技术特征摘要】
1.一种替米沙坦中间体的合成方法，其特征在于：以3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯为起始物料，醇类溶剂环境中，在硝基还原剂和水合肼共同参与下，在滴加温度为40-70℃、反应温度为40-70℃下进行还原反应制得，硝基还原反应的时间以检测反应完全为止，反应完全后，过滤旋干，得3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸甲酯；所述醇为甲醇或乙醇或丁醇或...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏冬，余磊，邢学达，侯怡帆，宋德武，
申请(专利权)人：河南华商药业有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41