本发明专利技术提供一种模拟生物大分子运动的方法，适用于研究离子通道开合和其他因此引起的构象的变化。首先，对生物大分子的指定区域整体沿主轴方向施加一个初始角速度；然后，通过调整该主轴方向的角速度的大小来控制转动，优选地根据角动量守恒原理，通过计算该区域的瞬间转动惯量，调整瞬间角速度的大小，使角动量始终保持不变；最终，通过模拟该区域的转动，引起整个生物大分子的构象变化，优先地分析离子通道的开合变化，进而研究结构构象－功能之间的关系。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种基于角动量守恒的非平衡态分子动力学模拟方法，适用于研究生物大分子的结构构象-功能的相互关系，以及区域转动对离子通道和结构构象的影响。
技术介绍
分子动力学模拟(Molecular Dynamics Simulation)(Rahman，A.andF.H.Stillinger(1971).″Molecular dynamics study of liquid water.″JChem Phys 55(7)：3336-3359)是在研究生物大分子结构和功能关系中应用最为广泛的一种计算模拟方法。分子动力学模拟是用计算机模拟由原子核和电子所构成的多粒子体系中原子核的运动过程，其中每一个原子核被视为在全部其他原子核和电子所提供的经验势场作用下按牛顿定律运动，得到体系随时间变化的结构信息和计算体系的动力学或热力学性质。尽管计算机技术的发展使动力学模拟时间尺寸得到延伸，最初的模拟只涉及真空里的单个分子，比如原始的牛胰岛素抑制剂模拟只包含大约500个原子(McCammon，J.A.，B.R.Gelin，et al.(1977).″Dynamics of folded proteins.″Nature 267(5612)：585-590)，而今天模拟包含有104-106个原子的体系是很平常的，并且，模拟的目标正从研究分子和超分子体系向细胞水平发展。目前已经开始用分子动力学方法模拟蛋白质聚合物等复杂生物体系，如对乙酰胆碱受体(Law，R.J.，R.H.Henchman，et al.(2005).″A gating mechanism proposed from asimulation of a human a7 nicotinic acetylcholine receptor.″Proc Natl Acad-->Sci U S A 102(19)：6813-6818)、ATP合酶(Dittrich，M.，S.Hayashi，etal.(2003).″On the mechanism of ATP hydrolysis in F1-ATPase.″BiophysJ 85(4)：2253-2266)和核糖体等构象变化进行分子动力学模拟；另一方面，最初的牛胰岛素模拟时间尺度也只有9.2皮秒(1ps＝10-12s)，而现代的模拟中仅例行的所谓平衡过程的预处理就远远超过这个时间，一般的模拟时间尺度都是在10纳秒(1ns＝10-9s)的数量级上(Xu，Y.，F.J.Barrantes，et al.(2005).″Conformational dynamics of the nicotinicacetylcholine receptor channel：a 35-ns molecular dynamics simulationstudy.″J Am Chem Soc 127(4)：1291-1299)，甚至在1998年报道了对蛋白质折叠途径的微秒级(1μs＝10-6s)的分子动力学模拟(Heymann，B.and H.Grubmüller(2000).″Dynamic force spectroscopy of molecularadhesion bonds.″Phys Rev Lett 84(26)：6126-6129)。然而目前常规分子动力学模拟的主要挑战仍然来自时间尺度的巨大差异，因为我们所感兴趣的生物反应过程如蛋白质的折叠(Xu，Y.，J.Shen，et al.(2005).″Conformational transition of amyloid b-peptide.″Proc Natl Acad Sci U SA 102(15)：5403-5407)、配体-受体相互作用、以及离子通道的开合时间范围往往是从毫秒(1ms＝10-3s)到秒(Adcock，S.A.and J.A.McCammon(2006).″Molecular dynamics：survey of methods forsimulating the activity of proteins.″Chem Rev 106(5)：1589-1615)。为了研究分子的各种运动及其引起的构象变化与生物功能之间的关系，除了上述的常规分子动力学模拟外，拉伸分子动力学(SteeredMolecular Dynamics，SMD)(Grubmüller，H.，B.Heymann，et al.(1996).″Ligand binding：molecular mechanics calculation of the streptavidin-biotinrupture force.″Science 271(5251)：997-999；Isralewitz，B.，S.Izrailev，et-->al.(1997).″Binding pathway of retinal to bacterio-opsin：a prediction bymolecular dynamics simulations.″Biophys J 73(6)：2972-2979)、靶向分子动力学(Targeted Molecular Dynamics，TMD)(Engels，M.，E.Jacoby，et al.(1992).″Thestructural transition of insulin；pathwayssuggested by targeted energy minimization.″Protein Eng 5(7)：669-677；Schlitter，J.，M.Engels，et al.(1994).″Targeted molecular dynamics：a newapproach for searching pathways of conformational transitions.″J MolGraph 12(2)：84-89)、主成分分子动力学(Essential Dynamics)(Amadei，A.，A.B.Linssen，et al.(1993).″Essential dynamics of proteins.″Proteins17(4)：412-425)和构象涨跃方法(Conformational Flooding Method)(Grubmüller，H.(1995).″Predicting slow structural transitions inmacromolecular systems：conformational flooding.″Phys Rev E 52(3)：2893-2906)等模拟方法中通过引入外力和减少蛋白质构象空间自由度等策略，使模拟的时间范围比常规分子动力学宽，因而可以模拟配体和受体结合/解离(Shen，L.，J.Shen，et al.(2003).″Steered moleculardynamics simulation on the binding of NNRTI to HIV-1 RT.″Biophys J84(6)：3547-3563；Xu，Y.，J.Shen，et al.(2003).″How does 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种应用角动量守恒原理模拟生物大分子运动的方法，主要包括以下步骤： （ａ）对生物大分子的指定区域整体沿主轴方向施加一个初始角速度； （ｂ）通过调整该方向角速度的大小来控制转动； （ｃ）通过模拟该区域的转动，引起整个生物大分子的构象变化。
【技术特征摘要】
1、一种应用角动量守恒原理模拟生物大分子运动的方法，主要包括以下步骤：(a)对生物大分子的指定区域整体沿主轴方向施加一个初始角速度；(b)通过调整该方向角速度的大小来控制转动；(c)通过模拟该区域的转动，引起整个生物大分子的构象变化。2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在模拟体系转动过程中，保持角动量不变，不会破坏体系的平衡和扭曲体系的内在关联。3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：通过观察离子通道的开合变化，研究离子通道蛋白的门控机制。4、根据权利要求2所述的方法，其特征在于：保持角动量不变，要计算上述系统的转动惯量I为I=Σincimixi2ΣincimixiyiΣincimixiziΣincimixiyiΣincimiyi2ΣincimiyiziΣincimixiziΣincimiyiziΣincimizi2.]]>5、根据权利要求2所述的方法，其特征在于：运用保持角动量不变，实时调整瞬间角速度ω→→ω→′,]]>以保持转动。6、根据权利要求1或4所述的方法，其特征是：对于持续运动的粒子团，它们的转动惯量随着它们位置的变化也发生着变化I→I′，本发明通过转动惯量I这个物理量，来反映和衡量体系内所有粒子的整体性变化。7、一种应用角动量守恒原理模拟生物大分子运动的方法，主要包括以下步骤：1)对于不同的体系结构，按照研究的目的和需要，选取部分或者全部的原子n，进而获得原子的类型mi和坐标(xi，yi，zi)；再根据关系，决定每个权重系数ci；最后，通过如下公式(1)得到整个旋转区域的转动惯量...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋华良，王希诚，刘信力，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，大连理工大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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