一种合成2-(1-甲基咪唑-5-基)乙胺盐酸盐的新方法技术

本发明专利技术公开了一种合成2

【技术实现步骤摘要】
一种合成2
‑
(1
‑
甲基咪唑
‑5‑
基)乙胺盐酸盐的新方法


[0001]本专利技术涉及医药中间体
，特别是一种合成2
‑
(1
‑
甲基咪唑
‑5‑
基)乙胺盐酸盐的新方法。

技术介绍

[0002]2‑
(1
‑
甲基咪唑
‑5‑
基)乙胺盐酸盐是一种新型抗癌药的重要中间体，应用前景广泛。国外虽用该化合物的合成专利报道，但存在步骤较长，收率低等问题。
[0003]专利US8618143、PCT2001009128等公开了该化合物的合成，专利US8618143的合成反应方程式如下：
[0004][0005]该方法中由于咪唑环上氨基氢的互变异构造成甲基的位置不能固定在N
‑
1位，因此产生化合物(Ⅰ)的同分异构体，导致收率偏低且纯化难度大，很难进行大量生产。
[0006]专利PCT2001009128的合成反应方程式如下：
[0007][0008]该方法中分别采用大位阻保护基三甲基苯基及邻苯二甲酰基将咪唑N
‑
3位及脂肪胺氨基进行保护，反应完成后再脱保护，步骤较长，总收率偏低，且原子经济性较差，产生大量固废及废水。
[0009]其他文献报道的方法也无法方便的制备纯净的2
‑
(1
‑
甲基咪唑
‑5‑
基)乙胺盐酸盐，因此有必要寻找一种方便的制备方法，以便于大量制备2
‑
(1
‑
甲基咪唑
‑5‑
基)乙胺盐酸盐。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的是为了解决上述问题，设计了一种合成2
‑
(1
‑
甲基咪唑
‑5‑
基)乙胺
盐酸盐的新方法。
[0011]实现上述目的本专利技术的技术方案为，一种合成2
‑
(1
‑
甲基咪唑
‑5‑
基)乙胺盐酸盐的新方法，包括以下步骤：
[0012]步骤一、在一定温度的有机溶剂中碱性条件下，加入一定量的起始原料化合物Ⅱ，搅拌，溶解，再缓慢滴加一定量的二碳酸二叔丁脂，升至一定温度并反应一段时间，反应完成处理后得到化合物Ⅲ；
[0013]步骤二、斯文氧化反应：在一定温度的有机溶剂中，加入一定量的化合物Ⅲ以及草酰氯、二甲亚砜和三乙胺，反应一段时间，反应完成处理后得到化合物Ⅳ；
[0014]步骤三、环合反应：在有机溶液中碱性条件下，加入一定量的化合物Ⅳ，然后加入一定量的甲胺甲醇溶液，控温，搅拌，反应生成化合物
Ⅴ
后不经分离，直接加入一定量的对甲苯磺酰基甲基异腈，发生范勒森反应，反应完成处理后得到化合物
Ⅵ
；
[0015]步骤四、在一定温度的有机溶剂中酸性条件下，加入一定量的化合物
Ⅵ
，搅拌，然后缓慢滴加一定量的氯化氢异丙醇溶液，控温，搅拌，反应完成处理后得到最终产物化合物Ⅰ。
[0016]其中，所述步骤一中起始原料化合物Ⅱ为3
‑
氨基丙醇，其结构式为：
[0017][0018]所述步骤一和步骤二中所述的化合物Ⅲ为3
‑
(Boc
‑
氨基)丙醇，其结构式为：
[0019][0020]所述步骤二和步骤三中所述的化合物Ⅳ为3
‑
(Boc
‑
氨基)丙醛，其结构式为：
[0021][0022]所述步骤三中所述的化合物
Ⅴ
为席弗碱，其结构式为：
[0023][0024]所述步骤三和步骤四中所述的化合物
Ⅵ
为2
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
基)乙基氨基甲酸叔丁酯，其结构式为：
[0025][0026]所述步骤四中所述的最终产物化合物Ⅰ为2
‑
(1
‑
甲基咪唑
‑5‑
基)乙胺盐酸盐，其结构式为：
[0027][0028]作为对本专利技术的进一步说明，所述步骤一中使用的起始原料为3
‑
氨基丙醇，溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，用量为3～5升/公斤底物，底物与二碳酸二叔丁酯的物质的量比为1：1.1～1:1.5，碱为三乙胺，底物与碱的物质的量比为1：1.1～1.5，反应温度在20～25℃，反应时间在20～30小时。
[0029]作为对本专利技术的进一步说明，所述步骤二中使用的溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，用量为10～15升/公斤底物，底物与草酰氯的物质的量比为1：1.2～1：2.5，底物与二甲亚砜的物质的量比为1:1.1～2.0，反应温度在
‑
80～
‑
60℃，反应时间在0.5
‑
1小时。
[0030]作为对本专利技术的进一步说明，所述步骤三中使用的溶剂为甲醇，用量为5～10升/公斤底物，碱为叔丁胺或碳酸钾，底物与碱的物质的量比为1:1.2～2.0，甲胺甲醇溶液的浓度为30～35％，与底物的物质的量比为1.1:1～2.0，需要加入一定量的脱水剂，脱水剂为4A分子筛或无水硫酸镁，用量为0.2～0.5公斤/公斤底物，对甲苯磺酰甲基异腈与底物的物质的量比为1:0.8～1.1，反应温度在
‑
30～25℃，反应时间在72
‑
96小时。
[0031]作为对本专利技术的进一步说明，所述步骤四中使用的溶剂为二氯甲烷，用量为2～5升/公斤底物，盐酸异丙醇的用量比为5～10升/公斤底物，反应温度在30～35℃，反应时间在2～3小时。
[0032]其有益效果在于，本专利技术以氨基丙醇为起始原料，经Boc保护胺基、斯文氧化得3
‑
(Boc
‑
氨基)丙醛，其与甲胺甲醇溶液形成席弗碱后直接与对甲苯磺酰基甲基异腈发生范勒森反应生成2
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
基)乙基氨基甲酸叔丁酯，经氯化氢异丙醇溶液脱保护后得2
‑
(1
‑
甲基咪唑
‑5‑
基)乙胺盐酸盐，本专利技术采用易于获得的廉价原料制备，反应收率高，总步骤少，操作简单，生产成本低廉，易于实现产业化。
附图说明
[0033]图1是本专利技术的合成路线示意图。
具体实施方式
[0034]为了使本领域技术人员更清楚的了解本专利技术，下面将对专利技术的合成步骤进行具体说明：
[0035]如图1所示，这是本专利技术的合成路线示意图，下面详细说明本专利技术的合成路线：
[0036]步骤一、在一定温度的有机溶剂中碱性条件下，加入一定量的起始原料3
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成2
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(1
‑
甲基咪唑
‑5‑
基)乙胺盐酸盐的新方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一、在一定温度的有机溶剂中碱性条件下，加入一定量的起始原料化合物Ⅱ，搅拌，溶解，再缓慢滴加一定量的二碳酸二叔丁脂，升至一定温度并反应一段时间，反应完成处理后得到化合物Ⅲ；步骤二、斯文氧化反应：在一定温度的有机溶剂中，加入一定量的化合物Ⅲ以及草酰氯、二甲亚砜和三乙胺，反应一段时间，反应完成处理后得到化合物Ⅳ；步骤三、环合反应：在有机溶液中碱性条件下，加入一定量的化合物Ⅳ，然后加入一定量的甲胺甲醇溶液，控温，搅拌，反应生成化合物
Ⅴ
后不经分离，直接加入一定量的对甲苯磺酰基甲基异腈，发生范勒森反应，反应完成处理后得到化合物
Ⅵ
；步骤四、在一定温度的有机溶剂中酸性条件下，加入一定量的化合物
Ⅵ
，搅拌，然后缓慢滴加一定量的氯化氢异丙醇溶液，控温，搅拌，反应完成处理后得到最终产物化合物Ⅰ。2.根据权利要求1所述的一种合成2
‑
(1
‑
甲基咪唑
‑5‑
基)乙胺盐酸盐的新方法，其特征在于，所述步骤一中起始原料化合物Ⅱ为3
‑
氨基丙醇，其结构式为：3.根据权利要求1所述的一种合成2
‑
(1
‑
甲基咪唑
‑5‑
基)乙胺盐酸盐的新方法，其特征在于，所述步骤一和步骤二中所述的化合物Ⅲ为3
‑
(Boc
‑
氨基)丙醇，其结构式为：4.根据权利要求1所述的一种合成2
‑
(1
‑
甲基咪唑
‑5‑
基)乙胺盐酸盐的新方法，其特征在于，所述步骤二和步骤三中所述的化合物Ⅳ为3
‑
(Boc
‑
氨基)丙醛，其结构式为：5.根据权利要求1所述的一种合成2
‑
(1
‑
甲基咪唑
‑5‑
基)乙胺盐酸盐的新方法，其特征在于，所述步骤三中所述的化合物
Ⅴ
为席弗碱，其结构式为：所述步骤三和步骤四中所述的化合物
Ⅵ
为2
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
基)乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：高建，俞菊荣，
申请(专利权)人：苏州莱克施德药业有限公司，
类型：发明
国别省市：