一种新颖流感病毒神经氨酸酶抑制剂三维定量构效关系研究方法技术

本发明专利技术属于药物分子设计研究领域。本发明专利技术公开一种新颖流感病毒神经氨酸酶抑制剂三维定量构效关系研究方法，包括如下步骤：ａ）将原子按族和杂化状态分类，从分子立体结构的原子相对距离和原子自身性质出发，经计算药物分子内部不同类型原子之间的静电、立体和疏水性质得三维原子场全息作用矢量；ｂ）应用三维全息原子场作用矢量对酰基硫脲类似物的结构进行表征；ｃ）用逐步回归技术挑选与酰基硫脲类似物活性密切相关的结构特征；ｄ）用偏最小二乘法建立酰基硫脲类似物构效关系模型。该方法可以用于酰基硫脲类似物活性预测，分析其构效关系，设计针对流感病毒神经氨酸酶具有特定抑制活性的酰基硫脲类似物新品种提供依据。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物定量构效关系研究方法，特别是一种流感病毒的神 经氨酸酶抑制剂三维定量构效关系研究方法。
技术介绍
流行性感冒病毒(简称流感病毒)是严重危害人类健康的一种急性病毒性呼 吸道传染病。由于现有的预防及治疗流感的手段和药物缺乏，开发有效的抗流 感病毒药物具有重要意义。在流感病毒的生命循环中，病毒表面的蛋白质血凝 素和神经氨酸酶对于流感病毒的侵入和传播起着非常重要的作用，其中神经氨酸酶能催化裂解病毒蛋白末端神经氨酸残基与糖蛋白、糖脂和寡聚糖间的a-2 酮基，从而促进新形成的病毒颗粒从感染细胞中分离与扩散。神经氨酸酶抑制 剂已成为近年来开发抗流感药物的研究热点。目前，根据神经氨酸酶的晶体结 构，已合理设计了许多选择性高、活性强的化合物，其中只有扎那米韦(Zanamivir) 和奥塞米韦(Oseltamivir)通过美国食品与药物管理局批准上市。而上述两种药物 也有各自的缺陷(BioorgMedChem，2006, 14:8574-8581)。正在研究和开发中的 神经氨酸酶抑制剂很多，研究发现酰基硫脲类似物具有神经氨酸酶抑制活性。 如果能进一步优化结构，提高活性，酰基硫脲类似物有望成为一类新的高效抗 流感药物，而定量构效关系研究是定量药物分子设计的一种重要方法，它对于 设计和筛选生物活性显著的药物以及阐述药物的作用机理等具有指导作用。因 而构建这些化合物的分子结构与生物活性之间的定量相关模型，对于研究、设 计和开发出高效抗流感药物具有重要意义。目前，定量构效关系可以分为二维和三维方面，前者可以处理多达成千化 合物，但物化意义不明确，后者物化意义明确，但其参数计算复杂以及变量过 多，因而限制了其广泛应用。因此，开发具有物化意义明确、操作筒便、表征能力强以及拓展性能好的三维定量构效关系研究具有重要意义。
技术实现思路
有鉴于此，为了解决上述问题，本专利技术提供了一种新颖流感病毒神经氨 酸酶抑制剂三维定量构效关系研究方法，能够用于酰基硫脲类似物的抑制活 性预测，为进一步分析酰基硫脲类似物的构效关系，设计和开发具有特定抑制 活性的抗流感病毒新药提供方法借鉴。本专利技术的目的是这样实现的 一种新颖流感病毒神经氨酸酶抑制剂三维 定量构效关系研究方法，包括如下步骤a) 将原子按族和杂化状态分类，从分子立体结构的原子相对距离和原子自 身性质出发，经计算药物分子内部不同类型原子之间的静电、立体和疏水性质 得三维原子场全息作用矢量；b) 应用三维全息原子场作用矢量对酰基硫脲类似物的结构进行表征；c) 用逐步回归技术挑选与酰基硫脲类似物活性密切相关的结构特征；d) 用偏最小二乘法建立酰基硫脲类似物构效关系分析模型。 进一步，在于步骤a)具体包括如下步骤al)按照原子所处周期表的IA、 IVA、 VA、 VIA、 VIIA共5个主族将其 划分为5类；a2)将不同主族中的原子按其杂化状态细分为10类； a3)得到一个分子内部不同类别原子之间的55种相互作用情况； a4)分别计算分子内原子之间的静电、立体和疏水三种势能，共得到55x3=165个原子作用项表征分子结构信息，称该作用项为三维全息原子场作用矢量；进一步，步骤b)具体包括如下步骤使用化学绘图软件Chemoffice 10.0 中的Chem3D模块构建每个化合物的立体结构，用半经验量化程序MOP AC 方法在AMI水平上优化得到分子结构(截断值0.001^//wo/),并采用马利肯 (Mulliken)法以单点形式计算原子电荷，将原子空间位置及电荷分别以笛卡 儿坐标和净电荷数示之，用三维全息原子场作用矢量对分子结构进行表征，并将表征结果作为定量构效关系模型的自变量；进一步，步骤c)具体包括如下步骤用逐步回归技术进行变量筛选，按 费歇尔显著性才全验依次引入变量，以偏F^全验值对应的显著水平值P为依据当 候选变量中最大偏F检验值的P50.05，则引入相应变量，在已进入方程的变量 中，若其最小偏F检验值的P^O.l时，则剔除相应变量，最终选出IO个显著性 变量进入才莫型；进一步，步骤d)具体包括如下步骤将酰基硫脲类似物的半抑制率IC50 值转换为pIC50，以pIC5Q值作为定量构效模型的因变量，用偏最小二乘建立 酰基硫脲类似物定量构效关系模型。本专利技术的 一种新颖流感病毒神经氨酸酶抑制剂三维定量构效关系研究方 法，其中选取的三维全息原子场作用矢量物化意义明确、可解释性强、表征能 力强、使用操作方便及拓展性能好；逐步回归方法能够较好地挑选与酰基硫脲 类似物活性密切相关的结构变量参数；偏最小二乘方法集多元线性回归分析、 典型相关分析和主成分分析的基本功能为一体，可分析包含多重共线性以及较 大噪声的众多自变量；所建模型可以很好的体现酰基硫脲类似物的结构-功能关 系，同时，模型具有较好的预测能力。本专利技术的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行 阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将 是显而易见的，或者可以从本专利技术的实践中得到教导。本专利技术的目标和其他 优点可以通过下面的说明书，权利要求书，以及附图中所特别指出的结构来 实现和获得。 附图说明为了使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本 专利技术作进一步的详细描述，其中图1是本专利技术的定量构效关系模型变量投影重要性示意图。具体实施例方式以下将参照附图，对采用本专利技术的方法用于一组酰基硫脲类似物的定量构效关系分析为例进4亍详细的描述，包括以下步骤a)将原子按族和杂化状态分类，从分子立体结构的原子相对距离和原子自 身性质出发，经计算药物分子内部不同类型原子之间的静电、立体和疏水性质 得三维原子场全息作用矢量；药物分子中常见的原子包括氢、碳、氮、磷、氧、硫、氟、氯、溴、碘， 它们分别属于元素周期表的IA、 IVA、 VA、 VIA、 VIIA中的5个主族。因此， 首先按照原子所处周期表的族将其划分为5大类。为了更好地表达分子细微结 构特征，并考虑到同一族原子处于不同杂化状态时化学性质也有较大差异，在 上述分类的基础上再进一步把不同主族中的原子按其杂化状态细分为10类，这 样一个分子内部不同类别原子之间的相互作用情况就有55种，参见表1。表1.10类原子及其55种相互作用情况<table>table see original document page 7</column></row><table>Br，I分别采用静电、立体和疏水三种势能来表达不同的作用形式，最终对于一 个有机分子将得到55x3=165个原子作用项来表征分子结构信息。静电作用通 过库仑定律表达<formula>formula see original document page 8</formula>(1)式(l)中五指静电作用，其中 是原子间的Euclid距离，单位为A; e为单 位电荷电量1.6021892xl(T19C; e。为真空中的介电常数8.85418782xl(T12C2/J-m; Z为原子净电荷数，以电子为单位；w和"为原子所属种类。通过该式可以计 算分子中所有原子间的静电作用能，并按原子对所属类型将其分别累加入55 个静电作用项本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新颖流感病毒神经氨酸酶抑制剂三维定量构效关系研究方法，其特征在于包括如下步骤：　ａ）将原子按族和杂化状态分类，从分子立体结构的原子相对距离和原子自身性质出发，经计算药物分子内部不同类型原子之间的静电、立体和疏水性质得三维原子场全息作用矢量；　ｂ）应用三维全息原子场作用矢量对酰基硫脲类似物的结构进行表征；　ｃ）用逐步回归技术挑选与酰基硫脲类似物活性密切相关的结构特征；　ｄ）用偏最小二乘法建立酰基硫脲类似物构效关系模型。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：梁桂兆，梅虎，李志良，
申请(专利权)人：重庆大学，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]