4-(5-(环己基氧基)吡啶-2-基)吗啉-2,6-二酮及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于医药领域，涉及4

【技术实现步骤摘要】
4
‑
(5
‑
(环己基氧基)吡啶
‑2‑
基)吗啉
‑
2,6
‑
二酮及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药领域，涉及4
‑
(5
‑
(环己基氧基)吡啶
‑2‑
基)吗啉
‑
2,6
‑
二酮及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)是一种重要的神经内分泌肽，也是中枢神经系统的重要神经递质。CRF参与调节下丘脑－垂体－肾上腺轴(HPA轴)、自主神经系统、免疫系统和对应激性刺激的反应。序列分析显示CRF为41个氨基酸组成的多肽，它在下丘脑中含量极微，稳定性差，所以直到1981年才被Vale等从羊的下丘脑中第一次分离和鉴定出来。CRF功能主要是通过与其受体结合来发挥作用。CRF受体属于G蛋白偶联受体B家族，可分为CRF1和CRF22个亚型。CRF受体含有7个跨膜结构、3个胞内结构、3个胞外结构以及N端和C端。N端位于细胞膜外，其糖基化对结合CRF有较主要的作用。胞内第3个结构是主要负责与G蛋白偶联的区域。
[0003]CRF在体内分布比较广泛，主要分布在中枢神经系统，并具有明显的区域性分布差异，在下丘脑室旁核分布最为集中。CRF分泌或合成异常都会造成病理学上一系列神经精神疾病，如焦虑、沮丧、强迫观念与行为异常、帕金森病、阿尔茨海默病、嗜酒、创伤后压力紊乱、神经性厌食症、强迫症、惊恐障碍等。因此，CRF受体成为治疗神经精神疾病药物的潜在靶标，而CRF受体拮抗剂的设计和合成也成为当前研究的热点之一。
[0004]本专利技术创新性的合成了一种4
‑
(5
‑
(环己基氧基)吡啶
‑2‑
基)吗啉
‑
2,6
‑
二酮，作为促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂，可用于治疗由CRF内源性水平增长引起中枢神经系统障碍和与应激有关的障碍，以期得到可以用于制备CRF受体拮抗剂的全新化合物，现有技术并未见到相关结构的报道。

技术实现思路

[0005]针对上述问题，本专利技术的目的是提供4
‑
(5
‑
(环己基氧基)吡啶
‑2‑
基)吗啉
‑
2,6
‑
二酮的制备方法和应用，可作为促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂，用于制备治疗或预防涉及CRF内源性水平增长的中枢神经系统疾病的药物。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案。
[0006]4‑
(5
‑
(环己基氧基)吡啶
‑2‑
基)吗啉
‑
2,6
‑
二酮，其结构通式I如下：
[0007][0008]本专利技术另一目的为提供4
‑
(5
‑
(环己基氧基)吡啶
‑2‑
基)吗啉
‑
2,6
‑
二酮式I的合成路线为：
[0009][0010]进一步地，上述合成路线中各步骤的合成方法如下：
[0011]1)在无机碱的存在下，3
‑
羟基
‑6‑
硝基吡啶(化学式1所示的化合物)和溴环己烷反应得到5
‑
(环己氧基)
‑2‑
硝基吡啶(化学式2所示的化合物)；
[0012]2)在合适的溶剂中，5
‑
(环己氧基)
‑2‑
硝基吡啶(化学式2所示的化合物)中的硝基还原成氨基得5
‑
(环己基氧基)吡啶
‑2‑
胺(化学式3所示的化合物)；
[0013]3)5
‑
(环己基氧基)吡啶
‑2‑
胺(化学式3所示的化合物)与溴乙酸乙酯在乙睛中反应得到2,2'
‑
((5
‑
(环己氧基)吡啶
‑2‑
基)氮烷二基)二乙酸二乙酯(化学式4所示的化合物)；
[0014]4)2,2'
‑
((5
‑
(环己氧基)吡啶
‑2‑
基)氮烷二基)二乙酸二乙酯(化学式4所示的化合物)水解得到2,2'
‑
((5
‑
(环己氧基)吡啶
‑2‑
基)氮烷二基)二乙酸(化学式5所示的化合物)；
[0015]5)2,2'
‑
((5
‑
(环己氧基)吡啶
‑2‑
基)氮烷二基)二乙酸(化学式5所示的化合物)脱水反应得到4
‑
(5
‑
(环己基氧基)吡啶
‑2‑
基)吗啉
‑
2,6
‑
二酮(化学式Ⅰ所示的化合物)。
[0016]部分化合物的1H
‑
NMR(400MHz)和
13
C
‑
NMR(125MHz)如下：
[0017]中间体(结构2所示化合物)：1H
‑
NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.08
‑
1.30(m,5H),1.58
‑
1.71(m,3H),1.94(m,2H),3.77(m,1H),7.96(dd,1H),8.17(dd,1H),8.45(s,1H).
13
C
‑
NMR(125MHz,CDCl3)δ:24.60,25.92,30.44,77.25,123.92,124.28,139.60,148.74,153.70.
[0018]中间体(结构3所示化合物)：1H
‑
NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.08
‑
1.29(m,5H),1.58
‑
1.71(m,3H),1.75(s,2H),1.94(m,2H),3.77(m,1H),6.98(dd,1H),7.38(dd,1H),7.71(s,1H).
13
C
‑
NMR(125MHz,CDCl3)δ:24.60,25.92,30.44,77.25,110.67,127.76,139.60,145.94,154.54.
[0019]中间体(结构4所示化合物)：1H
‑
NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.08
‑
1.29(m,5H),1.21(t,
6H),1.58
‑
1.69(m,3H),1.94(m,2H),3.70(m,1H),4.16(q,4H),4.66(s,2H),4.93(s,2H),6.98(dd,1H),7.38(dd,1H),7.71(s,1H).
13
C
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.4
‑
(5
‑
(环己基氧基)吡啶
‑2‑
基)吗啉
‑
2,6
‑
二酮，其化学结构通式如式I所示，2.如权利要求1所述的4
‑
(5
‑
(环己基氧基)吡啶
‑2‑
基)吗啉
‑
2,6
‑
二酮式I的合成路线为：3.如权利要求1所述4
‑
(5
‑
(环己基氧基)吡啶
‑2‑
基)吗啉
‑
2,6
‑
二酮的制备方法，包括如下步骤：(1)在无机碱的存在下，3
‑
羟基
‑6‑
硝基吡啶(化学式1所示的化合物)和溴环己烷反应得到5
‑
(环己氧基)
‑2‑
硝基吡啶(化学式2所示的化合物)；(2)在合适的溶剂中，5
‑
(环己氧基)
‑2‑
硝基吡啶(化学式2所示的化合物)中的硝基还原成氨基得5
‑
(环己基氧基)吡啶
‑2‑
胺(化学式3所示的化合物)；(3)5
‑
(环己基氧基)吡啶
‑2‑
胺(化学式3所示的化合物)与溴乙酸乙酯在乙睛中反应得到2,2'
‑
((5
‑
(环己氧基)吡啶
‑2‑
基)氮烷二基)二乙酸二乙酯(化学式4所示的化合物)；(4)2,2'
‑
((5
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张淑华，苏波，
申请(专利权)人：张淑华，
类型：发明
国别省市：