一种达沙替尼关键原料2-氯-6-甲基苯胺的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种达沙替尼关键原料2

【技术实现步骤摘要】
一种达沙替尼关键原料2
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氯
‑6‑
甲基苯胺的合成方法


[0001]本专利技术涉及一种达沙替尼关键原料2
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氯
‑6‑
甲基苯胺的合成方法，属于有机合成


技术介绍

[0002]达沙替尼(Dasatinib/Sprycel)，用于治疗，包括甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate/Gleevec)耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期(慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期)的成人患者。同时，FDA也经正常程序批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。达沙替尼结构如下。
[0003][0004]2‑
氯
‑6‑
甲基苯胺是合成达沙替尼的关键原料，也是一种重要的有机合成中间体，在染料、农药及制药上都有广泛应用。董晔等(董晔,简丽,崔玲等.2
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氯
‑6‑
甲基苯胺合成研究[J].内蒙古石油化工,2009年第9期,12
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14.)给出了一种2
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氯
‑6‑
甲基苯胺的合成方法。该方法以邻甲苯胺和尿素为起始原料，经缩合，得N,N'
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二(邻甲苯基)脲，再与氯磺酸与氨水反应在氨基对位形成磺酰胺阻塞基团，然后经脱碳酰基，氯化，水解脱阻塞基团，合成2
‑
氯
‑6‑
甲基苯胺得到目标产物，反应方程式如下。该合成方法采用氯磺酸进行磺化，污染较大，且安全难度较大，且最后脱除磺酸基保护时，采用硫酸高温水解，存在安全隐患，并对设备要求比较高，不适合生产型企业的放大生产。
[0005][0006][0007]CN102079688A对上述2
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氯
‑6‑
甲基苯胺合成路线进行了改进(省略了氯磺酸和氨水的使用)，其合成方法是以邻甲苯胺为起始原料，经和尿素缩合，得N，N
′‑
二(邻甲苯基)脲，再经磺化在氨基对位形成磺酸基阻塞基团，然后经氯化、水解脱碳酰基、水解脱阻塞基团得到2
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氯
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甲基苯胺，合成路线如下。但是该方法操作步骤繁琐，且总收率较低(36.06％)。
[0008]
技术实现思路

[0009]本专利技术克服了上述现有技术的不足，提供了一种达沙替尼关键原料2
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氯
‑6‑
甲基
苯胺的合成方法。该方法首先对2
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硝基
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甲基苯胺的1位氨基进行保护，再将其2位硝基还原为氨基，然后通过重氮化反应并以氯化亚铜进行氯取代2位氨基，最后经酸解脱去1位的氨基保护基得到2
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氯
‑6‑
甲基苯胺。该方法的原料便宜易得，反应易于控制，操作步骤简单，后处理简单，所用溶剂均可回收套用，污染小，较适合生成型企业的放大生产。
[0010]本专利技术的技术方案是：一种达沙替尼关键原料2
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氯
‑6‑
甲基苯胺的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
[0011]1)2
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硝基
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甲基苯胺在非极性溶剂中与氨基保护试剂进行反应得到化合物I；
[0012]2)化合物I经还原剂还原，得到化合物II；
[0013]3)在酸溶液中，化合物Ⅱ与亚硝酸钠进行重氮化反应得到重氮盐溶液，进而在酸溶液中采用氯化亚铜进行取代反应得到化合物III；
[0014]4)化合物III在酸性条件下水解，脱去保护基团得到2
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氯
‑6‑
甲基苯胺。
[0015]合成路线如下所示。
[0016][0017]所述步骤1)的非极性溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙醚等，优选氯仿。
[0018]所述步骤1)的氨基保护试剂为乙酰氯或者醋酸酐，优选醋酸酐。所述2
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硝基
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甲基苯胺与氨基保护试剂的摩尔比为1:1～2。
[0019]所述步骤2)的还原剂为：铁粉
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氯化铵体系、锌粉
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甲酸铵体系、氯化亚锡、水合肼、H2/Pd体系，优选H2/Pd体系。
[0020]所述步骤2)反应过程中的反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯等，优先选用甲醇。
[0021]所述步骤3)使用的酸溶液为盐酸溶液、醋酸溶液、硫酸溶液，优选盐酸溶液，浓度优选为8～12％。化合物Ⅱ、亚硝酸钠和氯化亚铜的摩尔比为1:(1～1.5):(1～1.5)。
[0022]所述步骤4)的酸性条件下水解采用盐酸溶液或者硫酸溶液，优选盐酸溶液，浓度优选为5～7mol/L。
[0023]优选的，本专利技术的具体步骤为：
[0024]1)将2
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硝基
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甲基苯胺和醋酸酐，加入溶剂氯仿中，缓慢升温至回流反应10～15小时，经后处理得到化合物I；
[0025]2)将化合物I加入甲醇中，加入Pd/C，用氮气置换，再用氢气置换，开启搅拌将温度升至35～45℃，通入氢气压力至0.24～0.4MPa，至不再吸氢为止，继续搅拌0.5～2小时，经后处理得到化合物II；
[0026]3)将化合物II投入盐酸溶液中，控制温度
‑
5℃～5℃下滴加亚硝酸钠溶液，滴毕搅拌反应，获得重氮盐溶液，将其滴入氯化亚铜盐酸溶液中，控制温度
‑
5℃～5℃，滴完搅拌反应5～8小时，抽滤，洗涤，得化合物III；
[0027]4)将化合物III投入盐酸溶液中，缓慢升温至50～60℃保温反应6～8小时，反应完毕后，萃取、干燥、减压整馏，得到2
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氯
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甲基苯胺。
[0028]其中，步骤1)的后处理为：降温，加入甲醇，减压蒸除氯仿至不出，残留物加入石油醚打浆搅拌，抽滤，得到化合物I。
[0029]其中，步骤2)的后处理为：反应完毕后氮气置换，将反应液经硅藻土抽滤回收Pd/C保存套用，母液回收甲醇，回收完毕，加入水搅拌，抽滤得化合物II，鼓风干燥。
[0030]本专利技术的有益效果是：
[0031]1)该方法的原料便宜易得，反应易于控制，操作步骤简单，后处理简单，所用溶剂均可回收套用污染小，较适合生成型企业的放大生产。
[0032]2)相比现有技术，避免了氯磺酸的使用，且操作步骤简单，产品收率高(≥60％)，适宜于工业化生产。
具体实施方式
[0033]实施例1
[0034]1)将2
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硝基
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甲基苯胺152g，投入反应瓶中，投入氯仿6L，投入醋酸酐150g，缓慢升温至回流反应12小时，TLC控制原料反应完毕，降温至30℃，加入甲醇50g，搅拌1小时，减压蒸除氯仿至不出，残留物加入石油醚1L，打浆搅拌1小时，抽滤得本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种达沙替尼关键原料2
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氯
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甲基苯胺的合成方法，其特征是，包括以下步骤：1)2
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硝基
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甲基苯胺在非极性溶剂中与氨基保护试剂进行反应得到化合物I；2)化合物I经还原剂还原，得到化合物II；3)在酸溶液中，化合物Ⅱ与亚硝酸钠进行重氮化反应得到重氮盐溶液，进而在酸溶液中采用氯化亚铜进行取代反应得到化合物III；4)化合物III在酸性条件下水解，脱去保护基团得到2
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氯
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甲基苯胺；2.如权利要求1所述的一种达沙替尼关键原料2
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氯
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甲基苯胺的合成方法，其特征是，所述步骤1)的非极性溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯或者乙醚。3.如权利要求1所述的一种达沙替尼关键原料2
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氯
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甲基苯胺的合成方法，其特征是，所述步骤1)的氨基保护试剂为乙酰氯或者醋酸酐。4.如权利要求1所述的一种达沙替尼关键原料2
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氯
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甲基苯胺的合成方法，其特征是，所述步骤2)的还原剂为：铁粉
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氯化铵体系、锌粉
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甲酸铵体系、氯化亚锡、水合肼、H2/Pd体系。5.如权利要求1所述的一种达沙替尼关键原料2
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氯
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甲基苯胺的合成方法，其特征是，所述步骤2)反应过程中的反应溶剂为甲醇、乙醇或者...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱义胜，吕红超，张吉哲，王雷，
申请(专利权)人：山东铂源药业有限公司，
类型：发明
国别省市：