四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本公开涉及四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示四氢异喹啉类衍生物及其可药用盐，其制备方法以及它们作为NHE3抑制剂，特别是作为与体液潴留或盐超负荷有关的病症或胃肠道病症的治疗剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。各取代基的定义与说明书中的定义相同。各取代基的定义与说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用


[0001]本公开属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为NHE3抑制剂，特别是作为与体液潴留或盐超负荷有关的病症或胃肠道病症的治疗剂的用途。

技术介绍

[0002]当心功能不全阻碍周围组织的适当灌注时，就会出现CHF(congestive heart failure)的临床综合症。在CHF患者体内，神经体液代偿机制得到活化，以试图保持正常的循环。随着心脏中的血容量增加，心输出量成比例增加，达到心脏不能进一步舒张的程度。在衰竭的心脏中，收缩力减小，使得心脏在较高容量和较高充盈压力下操作，以维持输出量。充盈压力最终会增加到使体液漏入肺中并引起充血性症状(例如水肿、气促)的水平。所有这些症状都与体液量和盐潴留有关，而这一长期体液和盐超负荷会进一步促进疾病的进展。
[0003]终末期肾病(end stage renal disease，“ESRD”；即5期慢性肾衰竭)的患者必须每周进行三次血液透析治疗。透析可用于去除尿毒症毒素，并且还用于调整盐和体液的动态平衡。然而，当患者过度透析时，会出现有症状性透析中低血压。ESRD群体中约15％～25％表现这种低血压。与高血压和CHF患者中的情形相同，ESRD患者特别推荐针对盐和体液的膳食限制，但由于饮食习惯，使得这一限制未得到良好遵守。
[0004]原发性高血压的成因目前尚不清楚，但是，多项观察表明肾脏是一个主要影响因素。原发性高血压是复杂的多因素和多基因性状的典型实例。所有这些单基因高血压综合症实际上都局限于涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统各种组分的功能增加的基因发生突变，导致肾脏中过量钠潴留。从广义上看，这些综合症的特征在于，由钠转运系统中的原发缺陷或盐皮质激素受体活性刺激而引起的肾脏中钠再吸收增加。
[0005]肠道易激综合症(Irritable bowel syndrome，IBS)是一种与运动性、分泌和内脏感觉改变有关的常见胃肠道病症。多种临床症状可表征这种病症，包括排便次数和形状、腹痛和腹胀。IBS的病理生理学尚未得到完全了解，一般认为内脏高敏感性是一个重要的病因，并且已经提出甚至生物标记物也可用于区分IBS与腹痛的其它成因。当前处方中或临床研究中用于治疗IBS、慢性便秘等相关胃肠道疾病(包括OIC)的其它治疗选择包括(但不限于)：血清素受体配体、氯离子通道活化剂、阿片样受体拮抗剂、鸟苷酸环化酶受体激动剂和核苷酸P2Y(2)受体激动剂。这些治疗方法不尽理想，或对一些患者无效；或可能引起长期副作用；或者会产生依赖性。
[0006]钠吸收有两种主要机制，电中性和生电转运。生电转运是由上皮钠通道(“EnaC”)进行。电中性转运基本上是由钠/氢交换蛋白(Sodium hydrogen exchanger,NHE)实现。细胞主要依赖于质膜上的NHE来调控细胞内pH的动态平衡，影响细胞内外离子的跨膜转运、细胞容积和渗透压等。迄今已知NHE有9个亚型(NHE1～NHE9)，共同构成膜交换蛋白家族。人NHE3由SLC9A3基因编码，是第三个被发现的NEP亚型，主要存在于上皮细胞底膜，在肾脏和
胃肠道组织中有较高的表达，并主要负责这两个器官系统的Na吸收。此外NHE3还存在于卵巢，胸腺，前列腺等。NHE3由831个氨基酸残基组成，大致可分为两个结构域：N端由1～454位氨基酸残基组成12个跨膜区，含有H
+
感受区，介导离子交换，也是NHE最固定的序列；C端由455～831位氨基酸残基组成，为细胞内活性调节区，通过连接细胞骨架和调节因子实现对NHE3活性的调节。在正常生理条件下，NHE3是以等分子比例对细胞外Na
+
和细胞内的H
+
进行电中性跨膜交换，来调节细胞内pH值的动态平衡。离子通过NHE3主要是由Na
+
浓度梯度所驱动，而Na
+
梯度由Na
+-K
+-ATP酶提供能量维持。如化学梯度逆转时，NHE3可进行反向运转(即细胞内的Na
+
交换细胞外的H
+
)。因此，根据细胞外的Na
+
浓度梯度不同，NHE3的离子转运的动力学存在简单的米氏动力学方程：即为一种简单的米氏常数。当细胞外的Na
+
浓度希尔系数为1时，细胞外1个Na
+
结合位点暴露。虽然细胞外高浓度的Li
+
和H
+
可与Na
+
竞争该结合位点，但NHE3可选择性地优先结合Na
+
。而细胞内的H
+
转运较为复杂，当细胞内H
+
浓度希尔系数为2时，H
+
协同活化NHE3细胞内两个H
+
结合位点：一个为H
+
转移位点而另一个则为变构修饰结合位点，被称为“调定点”，在NHE3急性调节中发挥作用。以上NHE3结合位点的下调，能纠正细胞过度碱化。
[0007]目前已经公开的NHE3抑制剂专利申请包括WO2003053434、WO2009006066、WO2010025856、WO2010078449和WO2018129557等。
[0008]NHE3在盐的重吸收及维持体液水平中起着重要的作用。然而截至目前有关未被吸收(即非全身性的)且靶向胃肠道的NHE抑制剂的研究还非常少。这些抑制剂可用于治疗与体液潴留和盐超负荷有关的病症或胃肠道病症。尽管在该领域中已取得了进展，但此项技术中仍需要可用于与体液潴留和盐超负荷有关的病症或胃肠道病症的新颖化合物。

技术实现思路

[0009]本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
[0010][0011]其中：
[0012]R1、R2、R3或R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和卤代烷氧基；
[0013]条件是R1、R2、R3或R4中至少一个为烷基；
[0014]R5选自氢原子、烷基和环烷基；
[0015]R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和环烷基；
[0016]L为亚烷基；
[0017]D选自
[0018]m为1、2、3、4或5；且
[0019]n为0、1、2、3或4。
[0020]在本公开一个优选的实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(II)或(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
[0021][0022]其中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：其中：R1、R2、R3或R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和卤代烷氧基；条件是R1、R2、R3或R4中至少一个为烷基；R5选自氢原子、烷基和环烷基；R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和环烷基；L为亚烷基；D选自m为1、2、3、4或5；且n为0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(II)或(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：其中：D、L、m、n、R1～R6如权利要求1中所定义；且条件是R1、R2、R3或R4中至少一个为烷基。3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(IV)所示的化合
物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：其中：D、L、m、n、R2、R4～R6如权利要求1中所定义；且条件是R2或R4中至少一个为烷基。4.根据权利要求1～3中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(V)或(VI)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：其中：D、L、m、n、R2、R4～R6如权利要求1中所定义；且条件是R2或R4中至少一个为烷基。5.根据权利要求1～4中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中L为-CH
2-CH
2-。6.根据权利要求1～5中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中m为3。7.根据权利要求1～6中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中D选自：优选为优选为8.根据权利要求1～7中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R2和R4各自独立地选自卤素或烷基；且条件是R2和R4中至少一个为烷基。9.根据权利要求1～8中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R2为烷基，且R4为卤素。
10.根据权利要求1～9中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R5为烷基。11.根据权利要求1～10中任意一项所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨方龙，陈刚，王伟民，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：