一种制备异喹啉酮类化合物的方法技术

本发明专利技术提供一种制备异喹啉酮类化合物的方法。具体地，本发明专利技术提供一种制备式3化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：1)将式1化合物与酰氯反应得到式2化合物；2)式2化合物与胺解试剂反应后经水解反应从而得到式3化合物，其中，所述的胺解试剂选自下组：甘氨酸、甘氨酸衍生物，或其组合。本发明专利技术所述的方法具有路线合理、方便易行、制备的产率和纯度高、适合工业化生产等优异的技术效果。适合工业化生产等优异的技术效果。

【技术实现步骤摘要】
一种制备异喹啉酮类化合物的方法


[0001]本申请涉及药物化学领域，尤其涉及一种制备异喹啉酮类化合物的方法。

技术介绍

[0002]罗沙司他，化学名(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，分子式为：C
19
H
16
N2O5，分子量为：352.11，CAS号为：808118-40-3，化学结构式为：
[0003][0004]罗沙司他是由珐博进(FibroGen)公司开发的一种治疗肾性贫血的疾病，于2017年11月在国内申请上市。该药是全球首个开发的小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)类治疗肾性贫血的药物。低氧诱导因子(HIF) 的生理作用不仅使红细胞生成素表达增加，也能使红细胞生成素受体以及促进铁吸收和循环的蛋白表达增加。罗沙司他通过模拟脯氨酰羟化酶(PH)的底物之一酮戊二酸来抑制PH酶，影响PH酶在维持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，从而达到纠正贫血的目的。罗沙司他为由慢性肾脏病引起的贫血患者提供了新的治疗手段。
[0005]然而，在的现有罗沙司他的制备技术中，反应路线往往需要在低温、高温、密闭加压条件下反应，反应条件苛刻，对工艺对设备要求较高，且反应路线长，副反应多，导致后续纯化困难，使得合成的罗沙司他的产率和纯度低，此外，现有的合成方法需要昂贵的催化剂，从而不利于工业化生产。
[0006]因此，需要开发一种具有路线合理、方便易行、适合工业化生产的异喹啉酮类化合物罗沙司他的合成方法。
[0007]专利
技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种具有路线合理、方便易行、产率和纯度高且适合工业化生产的式3结构的异喹啉酮类化合物的制备方法。
[0009]本专利技术第一方面，提供一种制备式3化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
[0010]1)将式1化合物与酰氯反应得到式2化合物；
[0011][0012]2)式2化合物与胺解试剂反应后经水解反应从而得到式3化合物，其中，所述的胺解试剂选自下组：甘氨酸、甘氨酸衍生物，或其组合；
[0013][0014]其中，所述酰氯选自下组：R1C(O)Cl、R2C(O)Cl，或其组合；
[0015]R1和R2各自独立地为C1-C10烷基或C6-C10芳基。
[0016]在另一优选例中，R1和R2各自独立地为C1-C6烷基或C6-C10芳基。
[0017]在另一优选例中，所述步骤1)中，得到的式2化合物为反应得到的含式2 化合物的混合物。
[0018]在另一优选例中，所述步骤1)中，式1化合物在缚酸剂的作用下和在第一惰性溶剂中与酰氯反应，得到式2化合物。
[0019]在另一优选例中，所述步骤2)中，式2化合物先经胺解试剂胺解后，经过第一碱试剂水解得到式3化合物。
[0020]在另一优选例中，所述步骤1)中，所述的缚酸剂选自下组：三乙胺(TEA)、 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶、N-甲基吗啉，或其组合。
[0021]在另一优选例中，所述步骤1)中所述第一惰性溶剂选自下组：四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯，或其组合。
[0022]在另一优选例中，所述步骤1)中，所述酰氯选自下组：乙酰氯、三甲基乙酰氯、苯甲酰氯，或其组合。
[0023]在另一优选例中，所述步骤1)中，所述酰氯和所述式1化合物的摩尔比为 1-4：1，较佳地2-3.5:1。
[0024]在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第一碱试剂选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，或其组合。
[0025]在另一优选例中，所述步骤2)中，甘氨酸衍生物包括甘氨酸盐或甘氨酸酯。
[0026]在另一优选例中，R1和R2各自独立地为甲基、乙基、正丙基、苯基、苄基、正丁基、异丁基或叔丁基。
[0027]在另一优选例中，所述步骤2)中，所述胺解试剂和所述式1化合物的摩尔比为1-3：1。
[0028]在另一优选例中，所述步骤1)中，所述的式1化合物与缚酸剂的摩尔比为1:1-6，较佳地1：2-4。
[0029]在另一优选例中，所述步骤2)中，所述式2化合物与所述的第一碱试剂的摩尔比为1:1-6，较佳地1：2-3。
[0030]在另一优选例中，所述步骤1)中，反应的温度为15-40℃，较佳地20-30℃。
[0031]在另一优选例中，所述步骤1)中，反应的时间为0.5-24h，较佳地1-5h，更佳地3-5h。
[0032]在另一优选例中，所述步骤2)中，反应的温度为15-40℃，较佳地20-30℃。
[0033]在另一优选例中，所述步骤2)中，反应的时间为0.5-24h，较佳地4-8h。
[0034]在另一优选例中，所述步骤2)中，所述胺解试剂和所述式2化合物的摩尔比为1-3：1。
[0035]在另一优选例中，所述的的甘氨酸衍生物选自下组：甘氨酸钠、甘氨酸甲酯，或其组合。
[0036]在另一优选例中，所述第一碱试剂包括氢氧化钠。
[0037]在另一优选例中，所述甘氨酸盐包括甘氨酸钠。
[0038]在另一优选例中，所述甘氨酸酯包括甘氨酸甲酯。
[0039]在另一优选例中，所述步骤1)中，所述缚酸剂与所述式1化合物的摩尔比为1-5：1。
[0040]在另一优选例中，所述步骤1)中，式1化合物、缚酸剂和第一惰性溶剂混合后，降温至0-10℃，加入酰氯，升温至20-30℃，反应得到式2化合物。
[0041]在另一优选例中，所述步骤1)中，式1化合物、缚酸剂和第一惰性溶剂混合后，降温至0-10℃，加入酰氯，升温至20-30℃，反应得到含式2化合物的混合物，任选地，含式2化合物的混合物经后处理得到式2化合物。
[0042]在另一优选例中，所述步骤1)中，将式2化合物降温至0-10℃，加入胺解试剂，升温至20-40℃(较佳地20-30℃)进行胺解反应(优选地，反应时间为 1-4h，较佳地2-3h)，检测胺解反应完成后，加入第一碱试剂，进行水解反应 (优选地，反应时间为1-4h，较佳地1-3h)，得到化合物3。
[0043]在另一优选例中，所述步骤1)中，将式2化合物降温至0-10℃，加入胺解试剂，升温至20-40℃(较佳地20-30℃)进行胺解反应(优选地，反应时间为 1-4h，较佳地2-3h)，检测胺解反应完成后，加入第一碱试剂，进行水解反应 (优选地，反应时间为1-4h，较佳地1-3h)，得到的反应液经二氯甲烷和水萃取，水相用稀盐酸调pH至2-3，析出固体，过滤，并用丙酮洗涤，得到化合物 3。
[0044]在另一优选例中，所述步骤1)中得到的含式2化合物的混合物无需后处理即可按照所述步骤2)进行后续反应。
[0045]在另一优选例中，所述的反应在常压下进行。
[0046]在另一优选例中，所述步骤1)中，所述的反应在常压下进行。
[0047]在另一优本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备式3化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：1)将式1化合物与酰氯反应得到式2化合物；2)式2化合物与胺解试剂反应后经水解反应从而得到式3化合物，其中，所述的胺解试剂选自下组：甘氨酸、甘氨酸衍生物，或其组合；其中，所述酰氯选自下组：R1C(O)Cl、R2C(O)Cl，或其组合；R1和R2各自独立地为C1-C10烷基或C6-C10芳基。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中，式1化合物在缚酸剂的作用下和在第一惰性溶剂中与酰氯反应，得到式2化合物；和/或所述步骤2)中，式2化合物先经胺解试剂胺解后，经过第一碱试剂水解得到式3化合物。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的方法包括选自下组的一种或多种特征：所述步骤1)中，所述的缚酸剂选自下组：三乙胺(TEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶、N-甲基吗啉，或其组合；所述步骤1)中所述第一惰性溶剂选自下组：四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯，或其组合；所述步骤1)中，所述酰氯选自下组：乙酰氯、三甲基乙酰氯、苯甲酰氯，或其组合；所述步骤1)中，所述酰氯和所述式1化合物的摩尔比为1-4：1，较佳地2-3.5:1；所述步骤2)中，所述第一碱试剂选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，或其组合；所述步骤2)中，甘氨酸衍生物包括甘氨酸盐或甘氨酸酯；R1和R2各自独立地为甲基、乙基、正丙基、苯基、苄基、正丁基、异丁基或叔丁基；所述步骤2)中，所述胺解试剂和所述式1化合物的摩尔比为1-3：1；所述步骤1)中，所述的式1化合物与缚酸剂的摩尔比为1:1-6，较佳地1：2-4；和/或所述步骤2)中，所述式2化合物与所述的第一碱试剂的摩尔比为1:1-6，较佳地1：2-3。4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的的甘氨酸衍生物选自下组：甘氨酸钠、甘氨酸甲酯，或其组合；和/或所述第一碱试剂包括氢氧化钠。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中得到的含式2化合物的混合物无需后处理即可按照所述步骤2)进行后续反应。...

【专利技术属性】
技术研发人员：焦宁，朱占群，孙国峰，宋彦彬，邢贺，吴欣超，
申请(专利权)人：安礼特上海医药科技有限公司上海创诺医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：