罗沙司他新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种罗沙司他新晶型及其制备方法。具体而言，本发明专利技术的罗沙司他新晶型II的使用Cu-Kα测量的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角处具有特征衍射峰：16.3

【技术实现步骤摘要】
罗沙司他新晶型及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及罗沙司他的新晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]罗沙司他，英文名Roxadustat，商品名为：可博美，分子式为：C
19
H
16
N2O5，分子量为：352.11，CAS号为：808118-40-3，结构式为：
[0003][0004]该药是由FibroGen公司开发的一种治疗肾性贫血的疾病，于2017年11月在国内申请上市，美国和欧洲正在III期临床中，2018年下半年在美国提交NDA申请。
[0005]原研晶型专利WO2014014835报道了罗沙司他晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、无定形、钠盐、L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、氨丁三醇盐、钾盐、盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、双三乙胺盐、半钙盐、半镁盐。
[0006]该专利说明书中描述，晶型A为无水合物，该晶型虽然稳定性好，但是存在溶解度差的问题。该专利说明书中描述，晶型B为半水合物，晶型B稳定性差，在25℃条件下储存1个月后完全转为晶型A。该专利说明书中描述，晶型C为六氟丙二醇溶剂合物，该晶型在环境条件下为亚稳定的溶剂合物并转化为晶型A。该专利说明书中描述，晶型D为DMSO和水的共溶剂合物，该晶型在环境温度下干燥时极易转化为晶型A。该专利说明书中描述的无定形，通过旋蒸或者冷冻干燥制备，在环境条件下放置容易转为晶型A。
[0007]现有技术WO2013013609公开了罗沙司他的晶型Form I、Form II、Form III、Form IV、Form V、Form VI、Form VII。其中实施例1公开了该化合物的合成路径，从中间体4到中间体5的转化反应存在基本的技术错误，因而公开的晶型非罗沙司他的晶型。
[0008]现有技术CN109369525A公开了晶型ARZ-A、晶型ARZ-B、晶型ARZ-C、晶型ARZ-D、晶型ARZ-E、晶型ARZ-F、晶型ARZ-G、晶型ARZ-H、晶型ARZ-J、晶型ARZ-K。晶型ARZ-A为一水合物，晶型ARZ-B为半水合物。其中晶型ARZ-B通过苯甲醚混合溶剂挥发制备，TG图显示在30-90℃容易脱水，该晶型不稳定。其余公开的晶型大部分为溶剂化物，不适合用于工业化生产。
[0009]WO2019030711A专利公开了晶型γ、晶型δ、共晶L-脯氨酸、烟酰胺、尿素。其中晶型γ为甲酸-水共溶剂合物，晶型δ同CN109369525A中的晶型ARZ-A粉末衍射谱图相同，从晶型γ转晶得到，存在甲酸超标的风险。同时该一水合物晶型TGA显示在40℃很容易失去水分，DSC显示失去水后变成晶型A，该晶型不稳定。由上述现有技术可见：罗沙司他虽然存在多种晶型，但大部分晶型存在稳定性差、溶解性差或不适宜工业化生产等问题。
[0010]综上所述，本领域急需一种具有优异的溶解性和稳定性的罗沙司他的新晶型，以适于制剂的工业化制备及满足制剂的各种性能要求。

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的就是提供一种既具有优异溶解性又有优异稳定性的罗沙司他的新晶型。
[0012]本专利技术提供了一种罗沙司他晶型Ⅰ，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.3
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、18.9
±
0.2
°
。
[0013]本专利技术的一些实施方案中，所述的罗沙司他晶型Ⅰ，其使用Cu-Kα测量的X射线粉末衍射图谱在5个或更多个选自下组的2θ角处具有特征衍射峰：6.3
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、15.8
±
0.2
°
、18.9
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、25.3
±
0.2
°
、25.9
±
0.2
°
、28.5
±
0.2
°
、31.8
±
0.2
°
、35.1
±
0.2
°
。
[0014]本专利技术的一些实施方案中，所述的罗沙司他晶型Ⅰ，其XRPD图谱如图1所示。
[0015]本专利技术的一些实施方案中，所述的罗沙司他晶型Ⅰ的XRPD图谱解析数据如表1所示：
[0016]表1.本专利技术的罗沙司他晶型Ⅰ使用Cu-Kα测量的X射线粉末衍射图谱解析数据
[0017][0018]本专利技术的一些实施方案中，所述的罗沙司他晶型Ⅰ，其差示扫描量热曲线在124.1
±
3℃、151.7
±
3℃、211.6
±
3℃处具有吸热峰。
[0019]本专利技术的一些实施方案中，所述的罗沙司他晶型Ⅰ，其DSC图谱如图2所示。
[0020]本专利技术的一些实施方案中，所述的罗沙司他晶型Ⅰ，其热重分析曲线在118
±
3℃处失重为约1.7％，在118～180
±
3℃处失重为约3.1％。
[0021]本专利技术的一些实施方案中，所述的罗沙司他晶型Ⅰ，其TGA图谱如图3所示。
[0022]本专利技术提供了一种制备罗沙司他晶型Ⅰ的方法，所述方法包括：1)将罗沙司他溶解于第一有机溶剂中；2)使用滤膜过滤后，加入第二有机溶剂；以及3)挥发析晶。
[0023]在一个实施方式中，该第一有机溶剂是甲醇和苯甲醚的混合溶剂。
[0024]在一个实施方式中，该第一有机溶剂是甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂。
[0025]在一个实施方式中，该第一有机溶剂是甲醇和丙酮的混合溶剂。
[0026]在一个实施方式中，该第二有机溶剂是苯甲醚。
[0027]本专利技术提供了一种罗沙司他晶型Ⅱ，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：16.3
±
0.2
°
、28.3
±
0.2
°
、33.8
±
0.2
°
。
[0028]本专利技术的一些实施方案中，所述的罗沙司他晶型Ⅱ，其使用Cu-Kα测量的X射线粉末衍射图谱在5个或更多个选自下组的2θ角处具有特征衍射峰：16.3
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、23.0
±
0.2
°
、24.8
±
0.2
°
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种罗沙司他晶型Ⅰ，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.3
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、18.9
±
0.2
°
。2.如权利要求1所述的罗沙司他晶型I，其使用Cu-Kα测量的X射线粉末衍射图谱在5个或更多个选自下组的2θ角处具有特征衍射峰：6.3
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、15.8
±
0.2
°
、18.9
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、25.3
±
0.2
°
、25.9
±
0.2
°
、28.5
±
0.2
°
、31.8
±
0.2
°
、35.1
±
0.2
°
。3.如权利要求1所述的罗沙司他晶型I，其XRPD图谱如图1所示。4.如权利要求1所述的罗沙司他晶型I，其差示扫描量热曲线在124.1
±
3℃、151.7
±
3℃、211.6
±
3℃处具有吸热峰。5.如权利要求1所述的罗沙司他晶型I，其DSC图谱如图2所示。6.如权利要求1所述的罗沙司他晶型I，其热重分析曲线在118
±
3℃处失重为约1.7％，在118～180
±
3℃处失重为约3.1％。7.如权利要求1所述的罗沙司他晶型I，其TGA图谱如图3所示。8.一种制备罗沙司他晶型I的方法，所述方法包括：1)将罗沙司他溶解于第一有机溶剂中；2)使用滤膜过滤后，加入第二有机溶剂；以及3)挥发析晶。9.如权利要求8所述的方法，所述第一有机溶剂为甲醇与乙酸乙酯或丙酮或苯甲醚的混合溶剂，和/或所述第二有机溶剂是苯甲醚。10.一种罗沙司他晶型Ⅱ，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：16.3
±
0.2
°
、28.3
±
0.2
°
、33.8
±
0.2
°
。11.如权利要求10所述的罗沙司他晶型Ⅱ，其使用Cu-Kα测量的X射线粉末衍射图谱在5个或更多个选自下组的2θ角处具有特征衍射峰：16.3
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、23.0
±
0.2
°
、24.8
±
0.2
°
、25.9
±<...

【专利技术属性】
技术研发人员：葛书旺，黄继霆，杨文谦，王铁林，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：