一种取代的大环喹喔啉化合物及其药物组合物及应用制造技术

本发明专利技术提供了一种取代的大环喹喔啉化合物及其药物组合物及应用，所述大环喹喔啉化合物如为式(I)所示的化合物，或其多晶型、药学上可接受的盐、前药、立体异构体、同位素变体、水合物或溶剂化合物。本发明专利技术的化合物可作为丙型肝炎病毒抑制剂，且具有更好的丙肝病毒蛋白NS3A抑制活性，具有更好药效学/药代动力学性能，化合物的适用性好、安全性高，可用于制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物，具有良好的市场开发前景。发前景。发前景。

【技术实现步骤摘要】
一种取代的大环喹喔啉化合物及其药物组合物及应用
[0001]本申请是申请日为2017年05月11号、申请号为201780004350.7、专利技术名称为“一种取代的大环喹喔啉化合物及其药物组合物及应用”的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术属于医药
，尤其涉及一种丙型肝炎病毒抑制剂、药物组合物及其应用。

技术介绍

[0003]HCV(Hepatitis C Virus，丙型肝炎病毒)是一种RNA病毒，其属于黄病毒科(Flaviviridae family)中的丙型肝炎病毒属(Hepacivirus genus)。包裹HCV病毒粒子包含正股RNA基因组，其在单个不间断的开放读码框中编码全部已知的病毒—特异的蛋白质。开放读码框包括大约9500个核苷酸并且编码单个约3000个氨基酸的巨大多蛋白。多蛋白包括芯蛋白，包裹蛋白E1和E2，膜结合蛋白P7，和非结构性蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。
[0004]索非布韦是目前世界上第一个在短期内可以彻底治愈丙肝的良药。它以口服途径直达病灶，方法简单副作用很小，深受患者的追捧。索非布韦由美国吉利德公司生产，2013年在美国上市，经临床试验证实可有效治疗基因1、2、3、4型丙肝，包括对肝移植、肝癌以及HCV/HIV
‑
1合并感染的临床试验。这一突破为全世界的丙肝患者带来了福音。
[0005]HCV感染与进行性肝病状(包括肝硬化和肝细胞癌)有关。Grazoprevir是默沙东研发的一个NS3抑制剂。2016年1月，美国美国食品与药物管理局(FDA)批准了默沙东(Merck&Co)的联合药物elbasvir/grazoprevir(Zepatier)用于治疗慢性丙型肝炎(HCV)基因1型和4型感染。该联合药物不需要同时使用干扰素，避免了干扰素治疗的所有严重不良事件。
[0006]因此，本领域仍需要开发对丙型肝炎病毒蛋白NS3有抑制活性或更好药效学性能的化合物。

技术实现思路

[0007]针对以上技术问题，本专利技术公开了一种丙型肝炎病毒抑制剂、药物组合物及其应用，其具有更好的丙肝病毒蛋白NS5A抑制活性和/或具有更好药效学/药代动力学性能。
[0008]对此，本专利技术采用的技术方案为：
[0009]一种丙型肝炎病毒抑制剂，如式(I)所示的大环喹喔啉化合物，或其多晶型、药学上可接受的盐、前药、立体异构体、同位素变体、水合物或溶剂化合物，
[0010][0011]其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
、R
19
、R
20
、R
21
、R
22
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
、R
28
、R
29
、R
30
、R
31
、R
32
、R
33
、R
33
、R
34
、R
35
、R
36
、R
37
、R
38
、R
39
、R
40
、R
41
、R
42
、R
43
、R
44
、R
45
、R
46
、R
47
各自独立地为氢、氘、卤素或三氟甲基；
[0012]附加条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
、R
19
、R
20
、R
21
、R
22
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
、R
28
、R
29
、R
30
、R
31
、R
32
、R
33
、R
33
、R
34
、R
35
、R
36
、R
37
、R
38
、R
39
、R
40
、R
41
、R
42
、R
43
、R
44
、R
45
、R
46
和R
47
中至少一个是氘代的或氘。
[0013]采用此技术方案，氘在药物分子中的形状和体积与氢基本上相同，如果药物分子中氢被选择性替换为氘，氘代药物一般还会保留原来的生物活性和选择性。同时专利技术人经过实验证实，碳氘键的结合比碳氢键的结合更稳定，可直接影响一些药物的吸收、分布、代谢和排泄等属性，从而提高药物的疗效、安全性和耐受性。
[0014]优选的，氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(0.015％)，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
[0015]具体地说，在本专利技术中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
、R
19
、R
20
、R
21
、R
22
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
、R
28
、R
29
、R
30
、R
31
、R
32
、R
33
、R
33
、R
34
、R
35
、R
36
、R
37
、R
3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种取代的大环喹喔啉化合物，其特征在于：如式(I)所示的化合物，或其多晶型、药学上可接受的盐、前药、立体异构体、同位素变体、水合物或溶剂化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
、R
19
、R
20
、R
21
、R
22
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
、R
28
、R
29
、R
30
、R
31
、R
32
、R
33
、R
33
、R
34
、R
35
、R
36
、R
37
、R
38
、R
39
、R
40
、R
41
、R
42
、R
43
、R
44
、R
45
、R
46
、R
47
各自独立地为氢、氘、卤素或三氟甲基；附加条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
、R
19
、R
20
、R
21
、R
22
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
、R
28
、R
29
、R
30
、R
31
、R
32
、R
33
、R
33
、R
34
、R
35
、R
36
、R
37
、R
38
、R
39
、R
40
、R
41
、R
42
、R
43
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王义汉，赵九洋，
申请(专利权)人：深圳市塔吉瑞生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：