四氢去甲蒂巴因衍生物及制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及具有通式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐类的制备方法，并涉及这些衍生物在阿片受体治疗领域中的用途，以及在制备疼痛、抑郁、阿片药物成瘾、瘙痒治疗药物中的用途，所述的疼痛包括治疗或缓解手术期间的疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、癌性疼痛；所述的瘙痒包括尿毒症、糖尿病肾病、慢性肝病、恶性肿瘤等严重疾病所伴随的顽固性瘙痒。式(Ⅰ)如下所示：示：示：

【技术实现步骤摘要】
四氢去甲蒂巴因衍生物及制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及具有通式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐类的制备方法，并涉及这些衍生物在阿片受体治疗领域中的用途。

技术介绍

[0002]阿片受体主要分为μ、δ、κ等三种受体亚型。吗啡、哌替啶等临床上所用的中枢镇痛药物都属于μ激动剂类型，大多存在镇痛、镇静、呼吸抑制以及成瘾等副作用。δ受体在中枢神经系统广泛分布，它对μ受体具有调节作用，参与耐受性依赖性的形成。κ受体在脑内广泛表达，激动κ受体产生拮抗μ受体激动作用、阻断药物成瘾性、焦虑、利尿、幻觉等作用。已有文献报道κ配基具有多种药理活性，如镇痛(见Dykstra LA等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1987,242,413
‑
420)、止痒(见Husbands SM等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2009,328,193
‑
200)、抗抑郁(见Portoghese PS等,Life Sci,1987,40,1287
‑
92)。μ/κ等多重作用调节剂在临床上也具有广泛应用，如镇痛、可卡因成瘾戒断治疗(Neumeyer JL等，J.Med.Chem.2000,43,114
–
122)等，代表药物有布托啡诺、丁丙诺啡。布托啡诺用于治疗癌性疼痛、手术后疼痛。4,5
‑
环氧吗啡喃类化合物纳呋拉啡(nalfurafine)为κ受体激动剂，目前已在日本和韩国上市批准用于顽固性瘙痒的治疗。κ受体调节剂丁丙诺啡(buprenorphine)是奥维醇类化合物，临床上用于镇痛和对阿片类成瘾患者的戒断治疗。Alkermes公司开发的抗抑郁药物ALKS 5461(丁丙诺啡与ALKS 33组成的复方)已完成临床III期试验，证明对现有抗抑郁药物治疗无效的难治性抑郁症具有效果。因此κ调节剂及κ/μ双重调节剂在制备疼痛、抑郁、阿片成瘾性、瘙痒等治疗用药方面具有潜在的应用前景。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的是为了提供具有式(Ⅰ)所述7α
‑
(3'
‑
取代氨苯基)
‑
6α,14α
‑
内亚乙(烯)基
‑
四氢去甲蒂巴因衍生物或其药学上可接受的盐，
[0004][0005]其中，R1选自H或CH3；
[0006]R2选自H，C1‑
C6烷基，C2‑
C6烯基，C2‑
C6炔基，C3‑
C6环烷基，C5‑
C7环烯基，C3‑
C6环烷基C1‑
C6烷基，C5‑
C7环烯基C1‑
C6烷基，芳基，杂芳基，芳基C1‑
C6烷基，或者杂芳基C1‑
C6烷基；
[0007]R3选自H或CH3；
[0008]R4选自
‑
CH＝CH
‑
或
‑
CH2‑
CH2‑
；
[0009]R5选自H，C1‑
C6烷基，C1‑
C6烷基酰基，C3‑
C6环烷基，C5‑
C7环烯基，芳基，取代芳烷基酰基，杂芳基，取代杂芳基烷基酰基，芳基C1‑
C6烷基，取代芳基C1‑
C6烷基酰基，杂芳基C1‑
C6烷基，取代杂芳基C1‑
C6烷基酰基，其中所述的取代芳基或取代杂芳基取代基指的是独立选自F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OCH3、OCF3、OH、OCOCH3、SO2CH3、NO2、NH2的1
‑
3个取代基；
[0010]R6选自H或C1‑
C3烷基。
[0011]作为一种优选的技术方案，其中，R1选自H或CH3；R2选自H，C1‑
C6烷基，C3‑
C6环烷基，C3‑
C6环烷基C1‑
C6烷基，芳基C1‑
C6烷基；R3选自CH3；R4选自
‑
CH＝CH
‑
或
‑
CH2‑
CH2‑
；R5选自H，C1‑
C6烷基，C1‑
C6烷基酰基，芳基，杂芳基，芳基C1‑
C6烷基，取代芳烷基酰基，取代芳基C1‑
C6烷基酰基，取代芳烷基酰基，取代杂芳基烷基酰基，其中所述的取代芳基或取代杂芳基取代基指的是独立选自F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OCH3、OCF3、OH、OCOCH3、SO2CH3、NO2、NH2的1个取代基；R6选自H或CH3。
[0012]作为一种优选的技术方案，本专利技术中R1选自CH3，R2选自C3‑
C6环烷基；R3选自CH3；R4选自
‑
CH2‑
CH2‑
；R6选自CH3；R5选自下式：H、选自下式：H、
[0013][0014]作为一种优选的技术方案，本专利技术中R2选自环丙甲基、环丁甲基、苯乙基；R5选自R6选自H。
[0015]作为一种优选的技术方案，本专利技术中所述的7α
‑
(3'
‑
取代氨苯基)
‑
6α,14α
‑
内亚乙(烯)基
‑
四氢去甲蒂巴因衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，结构式为：
[0016][0017][0018][0019]作为一种优选的技术方案，其药学上可接受的盐，与无机酸或有机酸形成的盐，选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
[0020]本专利技术的第二个方面提供了一种所述的7α
‑
(3'
‑
取代氨苯基)
‑
6α,14α
‑
内亚乙(烯)基
‑
四氢去甲蒂巴因衍生物的制备方法，取代蒂巴因与取代苯乙烯类试剂经Diels
‑
Alder反应制备。
[0021]本专利技术的第三个方面提供了一种所述的7α
‑
(3'
‑
取代氨苯基)
‑
6α,14α
‑
内亚乙(烯)基
‑
四氢去甲蒂巴因衍生物或其药学上可接受的盐在制备阿片受体介导的治疗药物中的用途。
[0022]本专利技术的第四个方面提供了一种所述的7α
‑
(3'
‑
取代氨苯基)
‑
6α,14α
‑
内亚乙(烯)基
‑
四氢去甲蒂巴因衍生物或其药学上可接受的盐在制备疼痛、抑郁、阿片药物成瘾、瘙痒治疗药物中的用途。
[0023]作为一种优选的技术方案，其中所述的疼痛包括治疗或缓解手术期间的疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、癌性疼痛。
[0024]作为一种优选的技术方案，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有式(Ⅰ)所述7α
‑
(3'
‑
取代氨苯基)
‑
6α,14α
‑
内亚乙(烯)基
‑
四氢去甲蒂巴因衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式(Ⅰ)如下所示：其中，R1选自H或CH3；R2选自H，C1‑
C6烷基，C2‑
C6烯基，C2‑
C6炔基，C3‑
C6环烷基，C5‑
C7环烯基，C3‑
C6环烷基C1‑
C6烷基，C5‑
C7环烯基C1‑
C6烷基，芳基，杂芳基，芳基C1‑
C6烷基，或者杂芳基C1‑
C6烷基；R3选自H或CH3；R4选自
‑
CH＝CH
‑
或
‑
CH2‑
CH2‑
；R5选自H，C1‑
C6烷基，C1‑
C6烷基酰基，C3‑
C6环烷基，C5‑
C7环烯基，芳基，取代芳烷基酰基，杂芳基，取代杂芳基烷基酰基，芳基C1‑
C6烷基，取代芳基C1‑
C6烷基酰基，杂芳基C1‑
C6烷基，取代杂芳基C1‑
C6烷基酰基，其中所述的取代芳基或取代杂芳基取代基指的是独立选自F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OCH3、OCF3、OH、OCOCH3、SO2CH3、NO2、NH2的1
‑
3个取代基；R6选自H或C1‑
C3烷基。2.如权利要求1所述的7α
‑
(3'
‑
取代氨苯基)
‑
6α,14α
‑
内亚乙(烯)基
‑
四氢去甲蒂巴因衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，R1选自H或CH3；R2选自H，C1‑
C6烷基，C3‑
C6环烷基，C3‑
C6环烷基C1‑
C6烷基，芳基C1‑
C6烷基；R3选自CH3；R4选自
‑
CH＝CH
‑
或
‑
CH2‑
CH2‑
；R5选自H，C1‑
C6烷基，C1‑
C6烷基酰基，芳基，杂芳基，芳基C1‑
C6烷基，取代芳烷基酰基，取代芳基C1‑
C6烷基酰基，取代芳烷基酰基，取代杂芳基烷基酰基，其中所述的取代芳基或取代杂芳基取代基指的是独立选自F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OCH3、OCF3、OH、OCOCH3、SO2CH3、NO2、NH2的1个取代基；R6选自H或CH3。3.如权利要求2所述的7α
‑
(3'
‑
取代氨苯基)
‑
6α,14α
‑
内亚乙(烯)基
‑
四氢去甲蒂巴因衍生物或其...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵黎明，刘景根，李炜，王瑜珺，何倩，魏园园，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：