一种非索非那定的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种非索非那定的制备方法，包括:以溴苯为原料，利用傅

【技术实现步骤摘要】
一种非索非那定的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种抗组胺类药物的合成方法，属于化学合成
，尤其涉及以偶联反应作为关键步骤的非索非那定的高效合成，具体为一种非索非那定的制备方法。

技术介绍

[0002]非索非那定化学名为2
‑
[4
‑
[1
‑
羟基
‑4‑
[4
‑
(羟基二苯基甲基)
‑1‑
哌啶基]丁基]苯基]‑2‑
甲基丙酸，分子式为C
32
H
39
NO4，在临床上应用的是其消旋的盐酸盐。非索非那定是新一代无镇静、无嗜睡作用的受体拮抗剂，它是德国赫美罗(HMR)公司研制并开发，并于1996年经FDA批准后首次在美国上市，商品名为Allegra，接着又在英国、瑞典、澳大利亚等国家上市，目前在中国的销售量也在不断增大。其作为一种安全的替代品，有着良好的经济效益和社会效益。
[0003]关于非索非那定的文献和专利比较多，主要有：
[0004]1、工艺一(US 4254129)、(DE 3007498)：
[0005][0006]该方法以α,α
‑
二甲基苯乙酸为原料，经过酯化、傅
‑
克酰基化、缩合、水解、还原得到。该方法的弊端是傅
‑
克酰基化反应中出现了对位和间位异构体，由于对这两种异构体分离较困难，因此后处理麻烦、收率不高、产物纯度不高。
[0007]2、工艺二(US 6348597B2)、(中国药物化学杂质，2004,14(2)，96)：
[0008][0009]该方法以α,α
‑
二甲基苯乙酸为原料，用二氯亚砜进行酰氯化，然后再用N,O
‑
二甲基羟胺盐酸盐进行胺化，增加空间位阻，再与4
‑
氯丁酰氯进行傅
‑
克酰基化反应时，显著增加了对位异构体的比例，但是仍然不能避免间位异构体，且傅克反应这一步无法纯化，产物中的杂质能与阿扎环醇反应，进一步降低了产物纯度。不仅如此，酰胺的水解产率不高，耗时非常长，未水解的酰胺难以从产物中分离。
[0010]3、工艺三(WO9321156)：
[0011][0012]该工艺首先将α,α
‑
二甲基苯乙酸乙酯经氢化铝锂还原为醇，经乙酰基保护后，再与4
‑
氯丁酰氯进行傅
‑
克酰基化反应。该步的对位异构体比例虽然大幅提高，但是间位异构体仍然不可避免；不仅拆分存在困难，而且在与阿扎环醇进行缩合之后还需要三氯化钌/高碘酸进行氧化，硼氢化钠进行还原，因此对环境影响很大，而且还增加了成本，不利于工业上大规模生产。
[0013]4、工艺四(WO02/102776)：
[0014][0015]该工艺由α,α
‑
二甲基苯乙酸乙酯与丁二酸酐经傅
‑
克酰基化反应，形成的酸可成盐，结晶便可拆分间位和对位异构体，克服了前面纯度不高的缺点。但是该工艺路线较长，
成本较高。
[0016]5、工艺五(US 2002/0198233及JOC.1994,59,2620
‑
2622)：
[0017][0018]该工艺以4
‑
溴
‑
(α,α
‑
二甲基)苯乙酸酯为起始原料，在(Ph3P)4Pd/CuBr2催化下，与3
‑
丁炔
‑1‑
醇经Sonogashira反应实现关键的偶联反应，再与阿扎环醇进行SN2反应后再经汞试剂催化的炔水解、用硼氢化钠还原，最后水解得到非索非那定。该方法相对于上述的方法，不仅是一种相对污染物排放量较少，成本较低的方法，而且还没有间位或邻位异构体带来的纯度问题。但是由于本方法使用了对人体有害且难以回收、难以治理的HgO,在生产工程中对环境影响较大。

技术实现思路

[0019]为了克服上文中所提到的不足或存在的问题，本专利技术提供一种非索非那定的制备方法，工艺步骤少、操作简单、生产成本低、中间体的收率高，且适于工业化生产的合成方法。
[0020]一种非索非那定的制备方法，包括:
[0021]以溴苯为原料，利用傅
‑
克酰基化反应制备得到4'
‑
溴
‑4‑
氯苯丁酮；
[0022]4'
‑
溴
‑4‑
氯苯丁酮与1
‑
甲氧基
‑1‑
(三甲基甲硅氧基)
‑2‑
甲基
‑1‑
丙烯进行偶联反应得到2
‑
[4
‑
(4
‑
氯
‑1‑
丁酰基)苯基]‑2‑
甲基丙酸甲酯；
[0023]2‑
[4
‑
(4
‑
氯
‑1‑
丁酰基)苯基]‑2‑
甲基丙酸甲酯依次经过N
‑
烷基化、羰基还原和碱性水解得到非索非那定。
[0024]可选的，1
‑
甲氧基
‑1‑
(三甲基甲硅氧基)
‑2‑
甲基
‑1‑
丙烯的制备包括：以异丁酸甲酯为原料，与三甲基氯硅烷在碱性条件下反应生成1
‑
甲氧
‑1‑
(三甲基甲硅氧基)
‑2‑
甲基
‑1‑
丙烯。
[0025]可选的，所述的碱性条件中使用的碱为二异丙基胺基锂、六甲基二硅氨基钾或六甲基二硅烷重氮钠；1
‑
甲氧基
‑1‑
(三甲基甲硅氧基)
‑2‑
甲基
‑1‑
丙烯的制备中还加入硅基保护基，硅基保护基选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基和三异丙基硅基，硅基保护基与异丁酸甲酯的摩尔量比为1.2～3:1。
[0026]可选的，所述的傅
‑
克酰基化反应中使用路易斯酸和溶剂，路易斯酸选自氯化铝、
氯化铁、氯化锌、氧化锆、浓硫酸和三氟化硼，溶剂选自二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、环己烷、硝基苯、二硫化碳和氯仿。
[0027]可选的，所述的偶联反应使用催化剂和溶剂，催化剂选自乙酰丙酮钯、双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯和四(三苯基)膦钯，溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙腈、二甲亚砜和N,N
‑
二甲基甲酰胺。
[0028]可选的，N
‑
烷基化使用溶剂和碱，溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚和丙酮，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；
[0029]羰基还原中使用溶剂和还原剂，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾和四氢铝锂，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种非索非那定的制备方法，其特征在于，包括:以溴苯为原料，利用傅
‑
克酰基化反应制备得到4'
‑
溴
‑4‑
氯苯丁酮；4'
‑
溴
‑4‑
氯苯丁酮与1
‑
甲氧基
‑1‑
(三甲基甲硅氧基)
‑2‑
甲基
‑1‑
丙烯进行偶联反应得到2
‑
[4
‑
(4
‑
氯
‑1‑
丁酰基)苯基]
‑2‑
甲基丙酸甲酯；2
‑
[4
‑
(4
‑
氯
‑1‑
丁酰基)苯基]
‑2‑
甲基丙酸甲酯依次经过N
‑
烷基化、羰基还原和碱性水解得到非索非那定。2.根据权利要求1所述的非索非那定的制备方法，其特征在于，1
‑
甲氧基
‑1‑
(三甲基甲硅氧基)
‑2‑
甲基
‑1‑
丙烯的制备包括：以异丁酸甲酯为原料，与三甲基氯硅烷在碱性条件下反应生成1
‑
甲氧
‑1‑
(三甲基甲硅氧基)
‑2‑
甲基
‑1‑
丙烯。3.根据权利要求2所述的非索非那定的制备方法，其特征在于，所述的碱性条件中使用的碱为二异丙基胺基锂、六甲基二硅氨基钾或六甲基二硅烷重氮钠；1
‑
甲氧基
‑1‑
(三甲基甲硅氧基)
‑2‑
甲基
‑1‑
丙烯的制备中还加入硅基保护基，硅基保护基选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基和三异丙基硅基，硅基保护基与异丁酸甲酯的摩尔量比为1.2～3:1。4.根据权利要求1
‑
3任一所述的非索非那定的制备方法，其特征在于，所述的傅
‑
克酰基化反应中使用路易斯酸和溶剂，路易斯酸选自氯化铝、氯化铁、氯化锌、氧化锆、浓硫酸和三氟化硼，溶剂选自二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、环己烷、硝基苯、二硫化碳和氯仿。5.根据权利要求1
‑
3任一所述的非索非那定的制备方法，其特征在于，所述的偶联反应使用催化剂和溶剂，催化剂选自乙酰丙酮钯、双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯和四(三苯基)膦钯，溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙腈、二甲亚砜和N,N
‑
二甲基甲酰胺。6.根据权利要求1
‑
3任一所述的非索非那定的制备方法，其特征在于，N
‑
烷基化使用溶剂和碱，溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚和丙酮，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；羰基还原中使用溶剂和还原剂，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾和四氢铝锂，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇；碱性水解中使用碱和溶剂，碱为氢氧化钠或氢氧化钾，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇。7.根据权利要求1
‑
3任一所述的非索非那定的制备方法，其特征在于，所述的N
‑
烷基化、羰基还原和碱性水解包括：2
‑
[4
‑
(4
‑
氯
‑1‑
丁酰基)苯基]
‑2‑
甲基丙酸甲酯与阿扎环醇反应得到2
‑
[4
‑
[4
‑
[4
‑
(羟基二苯甲基)
‑1‑
哌啶基]
‑1‑
氧代丁基]苯基]
‑
2,2
‑
二甲基乙酸甲酯；2
‑
[4
‑
[4
‑
[4
‑
(羟基二苯甲基)
‑1‑
哌啶基]
‑1‑
氧代丁基]苯基]
‑
2,2
‑
二甲基乙酸甲酯还原为2
‑
[4
‑
[4
‑
[4
‑
(羟基二苯甲基)
‑1‑
哌啶基]
‑1‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：高锦明，王震，郑杰，赵鹏，
申请(专利权)人：西北农林科技大学，
类型：发明
国别省市：