一种舍曲林侧链氨基结构衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一类舍曲林侧链氨基结构衍生物，结构式如式Ⅰ或式Ⅱ所示，其中，R1为H或环丙烷基，R2选自烷基、萘基、烷基胺、环丙烷基、苯基，或者，3号位和/或4号位被烷基、甲氧烷基、卤代烷基、卤基取代的苯基；R3为氢基或1

【技术实现步骤摘要】
一种舍曲林侧链氨基结构衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药
，特别涉及一类舍曲林侧链氨基结构的衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]舍曲林是一种选择性的血清素再摄取抑制剂，除了在抑郁症中的应用外，近年来有关其在肿瘤治疗中的应用价值的报道也显着增加。例如，据报道舍曲林可以诱导人前列腺癌细胞PC3中的ER钙释放。此外，舍曲林与翻译控制的肿瘤蛋白相互作用并降低其细胞水平，导致黑色素瘤细胞的迁移特性和集落形成能力下降。2018年Xiufeng Pang课题组在“舍曲林的重新利用通过诱导自噬作用使非小细胞肺癌细胞对厄洛替尼敏感”一文中确定了舍曲林在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)中的作用，证明了舍曲林抑制NSCLC细胞的活力，显示出厄洛替尼的协同作用。他们对其机理进行了进一步研究，证明了舍曲林通过靶向AMPK/mTOR信号通路增强了厄洛替尼在NSCLC细胞中的治疗效果。VeltheDrinberg课题组证明舍曲林与纳米药物联合可以调节癌症的多药耐药性。
[0003]根据2019年美国癌症学会发布的全球癌症统计数据，胃癌在全球范围内都具有较高的发病率(新发癌症中占5.7％，第五位)和死亡率(癌症引起的死亡人数中占8.2％，第三位)。胃癌的治疗方式通常包括手术、化疗或者靶向药物治疗。但是，由于应答率低、且非常容易发生耐药等原因，常规的治疗手段很难达到令人满意的结果。因此，开发更为有效的新型抗胃癌药物，对提高胃癌的治愈率、延长患者的生存期具有重要的意义。而新型抗胃癌药物的开发，则主要需要解决“肿瘤耐药性”这一关键问题。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是通过对舍曲林侧链进行修饰制备得到的舍曲林衍生物，并且该舍曲林衍生物在用于耐药胃癌细胞时具有增敏效果，以解决当前胃癌治疗中肿瘤细胞存在对于化疗药物的“耐药性”的问题。
[0005]本专利技术首先提供了一种舍曲林侧链氨基结构衍生物，结构式如式Ⅰ或式Ⅱ所示，
[0006][0007]其中，R1为H或环丙烷基，R2选自烷基、
萘基、烷基胺、环丙烷基、苯基，或者，3号位和/或4号位被烷基、甲氧烷基、卤代烷基、卤基取代的苯基；R3为氢基或1
‑
卤代烷基。
[0008]在根据本专利技术的一个实施方案中，当舍曲林侧链氨基结构衍生物的结构式为式Ⅰ时，R2为直链烷基或支链烷基。
[0009]在根据本专利技术的一个实施方案中，当舍曲林衍生物的结构式为式Ⅰ时，R2选自
‑
(CH2)nCH3、n＝1、2或4，
‑
CH(CH3)m、m＝2、3、4、5、6
…
等大于或等于2的整数，或者
‑
(CH2)xC6H5、x＝0、1、2、3
…
等整数。
[0010]本专利技术同时还提供了上述舍曲林侧链氨基结构衍生物的制备方法，包括：
[0011]1)将第一中间体化合物溶解于有机溶剂中，惰性氛围下加入修饰基团化合物、钛酸四异丙酯70
‑
100℃条件下反应；
[0012]2)步骤1)充分反应后加入氰基硼氢化钠于70
‑
100℃下反应；
[0013]3)在步骤2)反应完全后，加入淬灭剂淬灭；
[0014]4)经萃取、除水、层析纯化得到第一产物，所述第一产物是结构式为式Ⅰ所示的舍曲林衍生物；
[0015]其中，第一中间体化合物与修饰基团化合物、钛酸四异丙酯、氰基硼氢化钠的当量比为1：2～1：3.375～1：2.5；
[0016]所述第一中间体结构式如式Ⅲ所示，
[0017][0018]所述修饰基团结构通式如式V所示，
[0019][0020]其中，R1为H或环丙烷基，R2选自烷基、选自烷基、萘基、烷基胺、环丙烷基、苯基，或者，3号位和/或4号位被烷基、甲氧烷基、卤代烷基、卤基取代的苯基。
[0021]在根据本专利技术的一个实施方案中，还包括：制备结构通式为式Ⅱ的舍曲林侧链氨基衍生物，具体步骤如下：
[0022]5)称取适量第二中间体化合物，于惰性氛围保护的容器中将其与适量二氯甲烷混合，冰浴至0℃后加入三乙胺并搅拌混匀，然后滴加结构式为式
Ⅵ
的化合物，于室温搅拌至反应完全后以淬灭剂淬灭，以萃取剂萃取后，经柱层析纯化即得式Ⅱ化合物；其中，所述第
二中间体化合物的结构式为式Ⅳ，所述R3为氢基或1
‑
卤代烷基；
[0023][0024]优选地，所述第二中间体化合物、三乙胺、式
Ⅵ
化合物的摩尔比为1：2：1.5。
[0025]在根据本专利技术的一个实施方案中，步骤1)中所述有机溶剂为异丙醇或甲醇。
[0026]在根据本专利技术的一个实施方案中，所述淬灭剂为饱和碳酸氢钠溶液、饱和碳酸氢钠或饱和氯化铵。
[0027]在根据本专利技术的一个实施方案中，所述萃取剂为二氯甲烷。
[0028]在根据本专利技术的一个实施方案中，所述柱层析叶洗脱液为体积比为10
‑
20：1的石油醚与乙酸乙酯的混合液，或者，体积比为1：100的二氯甲烷与三乙胺的混合液。
[0029]在根据本专利技术的一个实施方案中，步骤1)中所述第一中间体化合物是通过包括下述步骤的方法制备得到的：
[0030]将化合物1与三氯化铝混合，在惰性氛围下加入化合物2，并升温至100℃反应，反应完全后冷却至室温，然后以1N盐酸和冰的混合物进行淬灭，然后萃取、除水、旋干后进行柱层析分离，即得第一中间体化合物；
[0031]其中，化合物1结构式为化合物2结构式为
[0032]在根据本专利技术的一个实施方案中，所述第二中间体是通过包括下述步骤的方法实现的：
[0033]将适量第一中间体化合物和乙酸铵混合，于惰氛围中加入适量的异丙醇，于70
‑
100℃充分反应后再加入硼氢化钠继续反应，至反应完全，冷却至室温，以淬灭剂淬灭，以萃取剂萃取后，经柱层析纯化得到第二中间体化合物；优选地，所述第一中间体化合物与乙酸铵的摩尔比为1：2；
[0034]本专利技术还进一步提供了上述的舍曲林衍生物在制备用于治疗胃癌的药物中的应用。
[0035]本专利技术中的合成舍曲林结构的衍生物是独创的未有文献报道；
[0036]本专利技术中合成的舍曲林结构的衍生物，其中部分化合物能使耐药胃癌细胞增敏与现有技术相比，本专利技术具有如下特点：
[0037]本专利技术公开了给本专利技术提供的舍曲林衍生物对于胃癌细胞有明显的致敏效果，能够用于耐药性的胃癌细胞的增敏，或用于提升化疗药物对于肿瘤细胞的抑制作用。
附图说明
[0038]图1为本专利技术的舍曲林侧链氨基结构衍生物的合成路线示意图；
[0039]图2为化合物5a的核磁共振氢谱图；
[0040]图3为化合物6a的核磁共振氢谱图；
[0041]图4为化合物5k的核磁共振氢谱图；
[0042]图5为化合物6a的抑制人本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种舍曲林侧链氨基结构衍生物，其特征在于，结构式如式Ⅰ或式Ⅱ所示，其中，R1为H或环丙烷基，R2选自烷基、选自烷基、萘基、烷基胺、环丙烷基、苯基中任一种，或者，3号位和/或4号位被烷基、甲氧烷基、卤代烷基或卤基取代的苯基；R3为氢基或1
‑
卤代烷基。2.如权利要求1所述的舍曲林侧链氨基结构衍生物，其特征在于，当结构式为式Ⅰ时，R2为直链烷基或支链烷基。3.如权利要求1所述的舍曲林侧链氨基结构衍生物，其特征在于，当结构式为式Ⅰ时，R2选自
‑
(CH2)nCH3、n＝1、2或4，
‑
CH(CH3)m、m＝2、3、4、5、6
…
，或者
‑
(CH2)xC6H5、x＝0、1、2、3
…
。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的舍曲林侧链氨基结构衍生物的制备方法，其特征在于，包括：1)将第一中间体化合物溶解于有机溶剂中，惰性氛围下加入修饰基团化合物、钛酸四异丙酯70
‑
100℃条件下反应；2)步骤1)充分反应后加入氰基硼氢化钠于70
‑
100℃下反应；3)在步骤2)反应完全后，加入淬灭剂淬灭；4)经萃取、除水、层析纯化得到第一产物，所述第一产物是结构式为式Ⅰ所示的舍曲林侧链氨基结构衍生物；其中，第一中间体化合物与修饰基团化合物、钛酸四异丙酯、氰基硼氢化钠的当量比为1：2～1：3.375～1：2.5；所述第一中间体化合物结构式如式Ⅲ所示，所述修饰基团结构式如式
Ⅴ
所示，
其中，R1为H或环丙烷基，R2选自烷基、选自烷基、萘基、烷基胺、环丙烷基、苯基，或者，3...

【专利技术属性】
技术研发人员：欧阳勤，母超，古晶，郭春伶，
申请(专利权)人：中国人民解放军陆军军医大学，
类型：发明
国别省市：