用于肺癌(包括非小细胞肺癌和其他癌症)免疫治疗的新型肽和肽组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于免疫治疗方法的肽、蛋白质、核酸和细胞。特别是，本发明专利技术涉及癌症的免疫疗法。本发明专利技术还涉及单独使用或与其他肿瘤相关肽(刺激抗肿瘤免疫反应或体外刺激T细胞和转入患者的疫苗复合物的活性药物成分)联合使用的肿瘤相关T细胞(CTL)肽表位。与主要组织兼容性复合体(MHC)分子结合的肽或与此同类的肽也可能是抗体、可溶性T细胞受体和其他结合分子的靶标。的靶标。的靶标。

【技术实现步骤摘要】
用于肺癌(包括非小细胞肺癌和其他癌症)免疫治疗的新型肽和肽组合物
[0001]本申请是申请日为2016年4月22日、申请号为201680023017.6、专利技术名称为“用于肺癌(包括非小细胞肺癌和其他癌症)免疫治疗的新型肽和肽组合物”的专利技术专利申请的分案申请。
[0002]本专利技术涉及用于免疫治疗方法的肽、蛋白质、核酸和细胞。特别是，本专利技术涉及癌症的免疫疗法。本专利技术还涉及单独使用或与其他肿瘤相关肽(刺激抗肿瘤免疫反应或体外刺激T细胞和转入患者的疫苗复合物的活性药物成分)联合使用的肿瘤相关T细胞(CTL)肽表位。与主要组织兼容性复合体(MHC)分子结合的肽或与此同类的肽也可能是抗体、可溶性T细胞受体和其他结合分子的靶标。
[0003]本专利技术涉及数种新型肽序列及其变体，它们源自人肿瘤细胞的HLA
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I类和HLA
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II类分子，可用于引发抗肿瘤免疫反应的疫苗组合物中或作为开发药物/免疫活性化合物和细胞的目标。
[0004]专利技术背景
[0005]在男性和女性中，癌症相关死亡的大多数均为肺癌。在世界范围内，就发生率和死亡率而言，肺癌都是最常见的癌症。2012年，有超过180万的新发病例(占癌症总发病人数的13％)，160万人死于肺癌(占癌症总死亡人数的20％)。肺癌是87个国家中男性、26个国家中女性癌症死亡的首要原因。超过三分之一的新诊断病例在中国。发生率最高的地区为北美、欧洲和东亚(World Cancer Report，2014)。
[0006]自1987年以来，每年死于肺癌的女性超过了死于乳腺癌。从1991年至2003年，男性的死亡率持续下降，每年约下降1.9％。女性肺癌死亡率在连续增长几十年后正趋于平稳。肺癌死亡率的这些趋势反映了过去30年吸烟率的下降。
[0007]根据美国国立癌症研究所(NCI)的资料，预计2013年美国有23万新发病例，16万死于肺癌。
[0008]根据之前的经验，小细胞肺癌与非小细胞肺癌(NSCLC)区分，后者包括组织学类型的腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。然而，在过去的十年中，由于遗传学的主要差异以及对特定治疗的反应，腺癌和鳞状细胞癌的区别已被越来越多地认识。因此，依据驱动和保持肺肿瘤发生的特定遗传改变，根据分子学亚型，肺癌被进一步分类(Travis et al.，2013)。
[0009]预后一般较差。在所有肺癌患者中，10％
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15％的患者在确诊后存活五年。肺癌患者生存期差是因为(至少部分因为)80％的患者在确诊时就有转移，一半以上的患者有远距离转移(SEER Stat facts，2014)。在发病时，30
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40％的NSCLC病例处于四期，60％的SCLC病例处于四期。
[0010]肺癌的1年相对存活率在1975
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1979年期间为35％，至2010年，略上升至44％，这主要是由于手术技术的改进和组合疗法的使用。然而，所有阶段的肺癌组合在一起，5年存活率仅为17％。对于疾病在检出时仍为局部性的病例，存活率为54％；但是仅有16％的肺癌在此早期得到确诊(SEER Stat facts，2014)。
[0011]治疗选择根据癌症的类型(小细胞和非小细胞肺癌)和阶段进行确定，包括手术、
放疗、化疗、靶向生物治疗，如贝伐单抗和埃罗替尼对于局部癌，通常选择外科手术治疗。最近的研究表明，手术后化疗可提高早期非小细胞肺癌的存活率。由于该疾病在发现时通常已经扩散，因此，常常使用放射和化疗，有时与手术联合使用。单一化疗或放化疗结合是治疗小细胞肺癌的通常选择；采用这一方案，有很大比例的患者获得缓解，在一些接受手术的病例中，缓解为持久缓解(S3
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Leitlinie Lungenkarzinom，2011)。
[0012]晚期肺癌也对传统的化疗产生耐药。然而，最近的研究进展依赖于组织学和遗传学在治疗方法上取得令人兴奋的进步。审查水平为：旨在区分KRAS的密码子12和13突变以及密码子12特定突变确定的不同氨基酸取代的辅助化疗试验(Shepherd et al.，2013)。
[0013]为了扩大NSCLC的治疗方案，已经研究了或正在研究不同的免疫治疗方法。虽然用L
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BLP25或MAGEA3进行疫苗接种未能证明在NSCLC患者中疫苗介导的生存优势，但是同种异体细胞源性疫苗在临床研究中表现出有希望的结果。此外，针对神经节苷脂、表皮生长因子受体和其他几个抗原的进一步接种试验目前正在进行中。增强患者抗肿瘤T细胞反应的另一策略包括使用特异性抗体阻断抑制性T细胞受体或其配体。目前，正在临床试验中评估上述几种抗体(包括ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab、MPDL3280A和MEDI
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4736)在NSCLC中的治疗潜力(Reinmuth et al.，2015)。
[0014]考虑到治疗癌症相关的严重副作用和费用，通常有必要确定可用于治疗癌症的因子，尤其是肺癌，包括NSCLC。通常也有必要确定代表癌症生物标志物的因子，尤其是肺癌，从而更好地诊断癌症、评估预后和预测治疗成功性。
[0015]癌症免疫治疗代表了癌症细胞特异性靶向作用的一个选项，同时最大限度地减少副作用。癌症免疫疗法利用存在的肿瘤相关抗原。
[0016]肿瘤相关抗原(TAA)的目前分类主要包括以下几组：
[0017]a)癌
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睾丸抗原：T细胞能够识别的最先确认的TAA属于这一类抗原，由于其成员表达于组织学相异的人肿瘤中、正常组织中、仅在睾丸的精母细胞/精原细胞中、偶尔在胎盘中，因此，它最初被称为癌
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睾丸(CT)抗原。由于睾丸细胞不表达HLA I类和II类分子，所以，在正常组织中，这些抗原不能被T细胞识别，因此在免疫学上可考虑为具有肿瘤特异性。CT抗原大家熟知的例子是MAGE家族成员和NY
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ESO
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1。
[0018]b)分化抗原：肿瘤和正常组织(肿瘤源自该组织)都含有TAA。大多数已知的分化抗原发现于黑色素瘤和正常黑色素细胞中。许多此类黑色素细胞谱系相关蛋白参与黑色素的生物合成，因此这些蛋白不具有肿瘤特异性，但是仍然被广泛用于癌症的免疫治疗。例子包括，但不仅限于，黑色素瘤的酪氨酸酶和Melan
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A/MART
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1或前列腺癌的PSA。
[0019]c)过量表达的TAA：在组织学相异的肿瘤中以及许多正常组织中都检测到了基因编码被广泛表达的TAA，一般表达水平较低。有可能许多由正常组织加工和潜在提呈的表位低于T细胞识别的阈值水平，而它们在肿瘤细胞中的过量表达能够通过打破先前确立的耐受性而引发抗癌反应。这类TAA的典型例子为Her
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2/neu、生存素、端粒酶或WT1。
[0020]d)肿瘤特异性抗原：这些独特的TAA产生于正常基因(如β
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种肽，其包括选自SEQ ID No.1至SEQ ID No.110组成群组的一个氨基酸序列、以及与SEQ ID No.1至SEQ ID No.110具有至少88％同源性的其变体序列、其中所述变体与主要组织兼容性复合体(MHC)结合和/或诱导与该变体肽发生T细胞交叉反应，其中所述肽不是一种全长多肽。2.根据权利要求1中所述的肽，其中所述肽有能力与MHC
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I或
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II类分子结合，其中所述肽与MHC结合时能够被CD4和/或CD8T细胞识别。3.根据权利要求1或2中所述的肽或其变体，其中氨基酸序列包括SEQ ID No.1至SEQ ID No.110任何一个序列中的一个连续的氨基酸延伸区。4.根据权利要求1至3任一项中所述的肽或其变体，其中所述肽或其变体的总长度为8至100个氨基酸、优选为8至30个氨基酸、更优选为8至16个氨基酸、最优选为该肽该肽系由或...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德里亚，
申请(专利权)人：伊玛提克斯生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：