一种盐酸头孢甲肟的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸头孢甲肟的制备方法。为了进一步简化盐酸头孢甲肟生物制备方法，使之更适于工业化大规模生产，本发明专利技术的技术方案是将7

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸头孢甲肟的制备方法


[0001]本专利技术属于医药化工技术合成领域，具体涉及一种盐酸头孢甲肟的制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸头孢甲肟是属于第三代注射用广谱头孢类抗生素，由Bristol.Myers.Squibb公司与日本明治制药共用开发上市。盐酸头孢甲肟合成方法很多，随着合成方法的改进和优化，合成路线已经简化了很多，但目前的优化合成均采用完成酰化反应后，水解后分层、脱色，再用盐酸调节pH值析出盐酸头孢甲肟，再用三乙胺溶解后脱色、无菌过滤，再用盐酸调节pH析出得到无菌用盐酸头孢甲肟。该方法的缺点是酰化反应结束需加水，水解后分层，由于酰化反应生成的产物2
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巯基苯并噻唑在二氯甲烷中溶解度不算大，分相时间太长后容易伴随2
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巯基苯并噻唑的析出，从而影响分层；且有时为了减少盐酸头孢甲肟产品中的中间产物及反应试剂等，会经过多次水萃取，对收率也有一定的影响。另外，由于需进行水解分层及萃取操作，不适合一次性大量生产，因此整体工艺还是不够简便，不能满足工业化大规模生产。

技术实现思路

[0003]本专利技术所要解决的技术问题是提供一种操作简便的盐酸头孢甲肟的制备方法。
[0004]为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：
[0005]本专利技术提供一种盐酸头孢甲肟的制备方法，使7
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ATCA
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HCL与AE活性酯在反应溶剂和有机碱的存在下进行酰化反应，反应结束后加入结晶溶剂，使用盐酸调节pH值至2.0～2.6使晶体析出，所述晶体为所述盐酸头孢甲肟；
[0006]其中，所述结晶溶剂为乙醇和/或丙酮。
[0007]所述7
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HCL的结构式为：
[0008]优选地，所述结晶溶剂的投料体积与所述7
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HCL的投料质量的比值为10～20mL/g，进一步优选为12～14mL/g。
[0009]优选地，所述反应溶剂为二氯甲烷、甲醇中的一种或多种的组合。
[0010]进一步优选地，所述反应溶剂为二氯甲烷或二氯甲烷和甲醇混合液。
[0011]更进一步优选地，当所述反应溶剂为二氯甲烷和甲醇时，二氯甲烷和甲醇的投料质量比为3.5～5:1。
[0012]优选地，所述反应溶剂的投料体积与所述7
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HCL的投料质量的比值为3～10mL/g，进一步优选为4.5～5.5mL/g。
[0013]优选地，所述7
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HCL和所述AE活性酯的投料摩尔比为1:0.9～1.1。
[0014]优选地，所述有机碱为三乙胺。
[0015]优选地，所述7
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HCL和所述有机碱的投料摩尔比为1:2～3。
[0016]优选地，将所述有机碱与部分反应溶剂混合后采用滴加的方式投料。
[0017]优选地，所述盐酸的质量百分比浓度为10％～20％，进一步优选为12～16％。
[0018]优选地，所述制备方法还包括洗涤晶体，所述洗涤用溶剂为乙醇和/或丙酮。洗涤溶剂和结晶溶剂相同，因此可以回收并相互套用，避免浪费，节约成本。
[0019]优选地，所述盐酸头孢甲肟的制备方法的具体为：将所述7
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HCL与所述AE活性酯加入所述反应溶剂中，控制反应温度为
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5～10℃，滴加所述有机碱，反应结束后加入所述结晶溶剂，滴加所述盐酸调节pH值至2.0～2.6，5～25℃下结晶，洗涤晶体，即得所述盐酸头孢甲肟。
[0020]进一步优选地，所述有机碱滴加时间为0.8～1.5h，所述反应时间为3～6h。
[0021]更具体地，所述结晶操作具体为反应结束后加入所述结晶溶剂后，升温至20～25℃，滴加所述盐酸调节pH值至2.3～2.6，加入少量盐酸头孢甲肟晶种，养晶0.8～1.2h，再次滴加所述盐酸调节pH值至2.2～2.4，降温至5～10℃，养晶0.8～1.2h后过滤。
[0022]根据一种具体且优选地实施方式，所述制备方法还包括纯化处理，所述纯化处理具体为将结晶得到的盐酸头孢甲肟粗品加水溶解，用氨水和/或碳酸氢钠溶液调节pH值至5.0～7.0，加入活性炭脱色，过滤，用质量百分比浓度为5％～10％的盐酸调节pH值为2.0～2.6，降温结晶，晶体干燥得到纯化后的盐酸头孢甲肟。
[0023]进一步优选地，所述氨水的浓度为2.5～3.5mol/L。
[0024]进一步优选地，所述碳酸氢钠溶液的质量百分比浓度为6％～10％。
[0025]进一步优选地，所述过滤采用无菌过滤，最终可获得无菌盐酸头孢甲肟产品。
[0026]更具体地，所述纯化处理步骤为将盐酸头孢甲肟粗品用水溶解，滴加2.5～3.5mol/L氨水和/或质量百分比浓度为6％～10％碳酸氢钠溶液调pH至5.5～6.0，搅拌至溶清，加入3～6g活性炭，搅拌脱色0.8～1.2h，无菌过滤，控制温度为20～25℃，滴加质量百分比浓度为5％～10％的盐酸调节pH至3.5～4.0，搅拌结晶，养晶0.8～1.2h，继续用质量百分比浓度为5％～10％的盐酸调pH至2.2～2.4之间，降温至5～10℃，养晶0.8～1.2h后过滤，用水洗涤，再用乙醇洗涤，烘干得到无菌盐酸头孢甲肟产品。
[0027]本专利技术开发出的工艺在反应结束后不需加水分相处理，直接加入大量结晶溶剂，然后直接加入盐酸析出盐酸头孢甲肟。纯化处理时，将盐酸头孢甲肟加入水后，用氨水或碳酸氢钠溶液溶解，脱色，无菌过滤再用盐酸调pH，得到无菌盐酸头孢甲肟产品。
[0028]本专利技术的盐酸头孢甲肟的制备方法操作简单，更加高效，盐酸头孢甲肟粗品收率可达91.7％，纯度可达98％以上，经纯化处理后的无菌盐酸头孢甲肟产品纯度可达98.5％以上，产品质量能够得到有效保证，适合工业化大规模生产，值得推广利用。
[0029]由于上述技术方案运用，本专利技术与现有技术相比具有下列优点：
[0030]本专利技术提供一种高效得到盐酸头孢甲肟的制备方法，反应步骤短，操作简单，收率相当甚至更高，便于工业化生产，同时亦为开发新的头孢类产品提供一种思路。
具体实施方式
[0031]下面结合实施例对本专利技术作进一步描述。但本专利技术并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为本行业中的常规条件。本专利技术各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
[0032]实施例1
[0033]在干燥的500ml四口瓶中加入7
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HCL40g(0.11mol)、二氯甲烷200ml、AE活性酯(0.12mol)，控温0～5℃，滴加三乙胺27g(0.27mol)，滴本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸头孢甲肟的制备方法，其特征在于：使7
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HCL与AE活性酯在反应溶剂和有机碱的存在下进行酰化反应，反应结束后加入结晶溶剂，使用盐酸调节pH值至2.0～2.6使晶体析出，所述晶体为所述盐酸头孢甲肟；其中，所述结晶溶剂为乙醇和/或丙酮。2.根据权利要求1所述的盐酸头孢甲肟的制备方法，其特征在于：所述结晶溶剂的投料体积与所述7
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HCL的投料质量的比值为10～20mL/g。3.根据权利要求1所述的盐酸头孢甲肟的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂为二氯甲烷、甲醇中的一种或多种的组合。4.根据权利要求1所述的盐酸头孢甲肟的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂的投料体积与所述7
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HCL的投料质量的比值为3～10mL/g。5.根据权利要求1所述的盐酸头孢甲肟的制备方法，其特征在于：所述有机碱为三乙胺。6.根据权利要求1所述的盐酸头孢甲肟的制备方法，其特征在于：将所述有机碱与部分反应溶剂混合后采用滴加的方式投料。7...

【专利技术属性】
技术研发人员：周自金，缪云峰，陈锋，黄军豪，
申请(专利权)人：苏州第三制药厂有限责任公司，
类型：发明
国别省市：