氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种氯诺昔康中间体的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明专利技术所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，是以2,5

【技术实现步骤摘要】
氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法


[0001]本专利技术涉及一种氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，属于有机合成


技术介绍

[0002]氯诺昔康是一种非甾体类抗炎镇痛药，系噻嗪类衍生物，具有较强的解热、镇痛和抗炎作用。它相对均衡地抑制环氧化酶两种异构体的活性，进而抑制前列腺素的生物合成，产生抗炎镇痛作用。
[0003]中国专利CN108218895A公开一种一锅法合成氯诺昔康中间体的方法。该方法以5
‑
氯
‑3‑
甲基磺酰胺噻吩
‑2‑
羧酸甲酯为原料，加入溴乙酸甲酯和甲醇钠，发生烷基化反应；再加入甲醇钠，发生环合反应，得到6
‑
氯
‑4‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
噻吩并[2,3
‑
e]‑
1,2
‑
噻嗪
‑3‑
羧酸甲酯
‑
1,1
‑
二氧化物。本专利技术利用烷基化和环合两步反应一锅法合成氯诺昔康中间体，避免使用硫酸二甲酯、氢化钠等危险试剂，且反应过程中无危险气体生成，减少了副反应的发生，改善了生产环境，保证了生产安全，简化了操作，提高了产物收率。
[0004]中国专利CN104031071A公开一种制备氯诺昔康的中间体和制备氯诺昔康一种新的制备方法。所述方法包括以下步骤：以5
‑
氯
‑3‑
氯磺酰基
‑2‑/>噻吩羧酸甲酯为起始物料，由5
‑
氯
‑3‑
氯磺酰基
‑2‑
噻吩羧酸甲酯与肌氨酸甲酯盐酸盐发生缩合反应，然后在甲醇钠溶液中发生环合反应，最后与2
‑
氨基吡啶酰胺化生成氯诺昔康。本专利技术的制备方法原料易得，合成路线短，副产物少，毒性低，污染小，环境友好，产品纯度高，适合工业化生产。
[0005]由以上可知，5
‑
氯
‑3‑
甲基磺酰胺噻吩
‑2‑
羧酸甲酯和5
‑
氯
‑3‑
氯磺酰基
‑2‑
噻吩羧酸甲酯均为合成氯诺昔康的中间体。而5
‑
氯
‑3‑
(N
‑
异丙基氨磺酰)噻吩
‑2‑
羧酸也同样是氯诺昔康的常见中间体。这些中间体制备的收率，直接影响氯诺昔康的收率。
[0006]现有技术中，5
‑
氯
‑3‑
(N
‑
异丙基氨磺酰)噻吩
‑2‑
羧酸的制备方法是以2,5
‑
二氯
‑
N
‑
异丙基噻吩
‑3‑
磺胺为起始原料，通过正丁基锂生成金属化的活性中间体，随后通入二氧化碳发生插羰反应得到5
‑
氯
‑3‑
(N
‑
异丙基氨磺酰)噻吩
‑2‑
羧酸。但是该反应过程收率较低，一般在17.0％左右。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，对正丁基锂和异丙基氯化镁联用，节约了成本，提高了收率。
[0008]本专利技术所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，是以2,5
‑
二氯
‑
N
‑
异丙基噻吩
‑3‑
磺胺为起始原料，先利用正丁基锂做成氮盐，再用异丙基氯化镁作为金属化试剂，得到氯诺昔康金属化活性中间体，最后通入二氧化碳发生插羰反应，得到5
‑
氯
‑3‑
(N
‑
异丙基氨磺酰)噻吩
‑2‑
羧酸。
[0009]其中：
[0010]所述的2,5
‑
二氯
‑
N
‑
异丙基噻吩
‑3‑
磺胺、丁基锂、异丙基氯化镁的用量比是1:
1.5
‑
2:4
‑
7；2,5
‑
二氯
‑
N
‑
异丙基噻吩
‑3‑
磺胺以g计，丁基锂、异丙基氯化镁以ml计。
[0011]所述的控制温度
‑
10～
‑
5℃加入正丁基锂，并在此温度下保温反应0.1
‑
2h。
[0012]所述的控制温度10
‑
20℃加入异丙基氯化镁，在20
‑
25℃下保温搅拌1
‑
2h。
[0013]所述的控制温度10
‑
20℃将体系滴加到盐酸溶液中，保温搅拌1
‑
2h。本步骤是淬灭反应，目的是为了中和反应体系中的碱。
[0014]所述的盐酸溶液的浓度为8
‑
12wt.％。
[0015]所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，包括以下步骤：
[0016](1)氮气保护下，将有机溶剂与2,5
‑
二氯
‑
N
‑
异丙基噻吩
‑3‑
磺胺混合，控制温度
‑
10～
‑
5℃加入正丁基锂，
‑
10～
‑
5℃保温反应0.1
‑
2h；
[0017](2)控制温度10
‑
20℃，滴加异丙基氯化镁，控制温度20
‑
25℃保温反应1
‑
2h；
[0018](3)控制温度10
‑
20℃，通入二氧化碳2
‑
3小时；
[0019](4)控制温度10
‑
20℃，将体系滴加到盐酸溶液中，保温搅拌1
‑
2h，静置分液；
[0020](5)有机相洗涤，干燥，过滤，浓缩，得到黄色固体；
[0021](6)重结晶，过滤，真空干燥，即得5
‑
氯
‑3‑
(N
‑
异丙基氨磺酰)噻吩
‑2‑
羧酸。
[0022]其中：
[0023]所述的有机溶剂为四氢呋喃。
[0024]使用甲醇进行重结晶。
[0025]本专利技术的反应式如下：
[0026][0027]本专利技术的反应机理如下：
[0028][0029]正丁基锂先夺取2,5
‑
二氯
‑
N
‑
异丙基噻吩
‑3‑
磺胺氮原子上的氢原子生成中间体1，异丙基氯化镁再与中间体1发生离子交换生成中间体2，中间体2与二氧化碳发生亲核反应生成5
‑
氯
‑3‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，其特征在于，以2,5
‑
二氯
‑
N
‑
异丙基噻吩
‑3‑
磺胺为起始原料，先利用正丁基锂做成氮盐，再用异丙基氯化镁作为金属化试剂，得到氯诺昔康金属化活性中间体，最后通入二氧化碳发生插羰反应，得到5
‑
氯
‑3‑
(N
‑
异丙基氨磺酰)噻吩
‑2‑
羧酸。2.根据权利要求1所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，其特征在于，2,5
‑
二氯
‑
N
‑
异丙基噻吩
‑3‑
磺胺、丁基锂、异丙基氯化镁的用量比是1:1.5
‑
2:4
‑
7；2,5
‑
二氯
‑
N
‑
异丙基噻吩
‑3‑
磺胺以g计，丁基锂、异丙基氯化镁以ml计。3.根据权利要求1所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，其特征在于，控制温度
‑
10～
‑
5℃加入正丁基锂，在此温度下保温反应0.1
‑
2h。4.根据权利要求1所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，其特征在于，控制温度10
‑
20℃加入异丙基氯化镁，在20
‑
25℃下保温反应1
‑
2h。5.根据权利要求1所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，其特征在于，控制温度10
‑
20℃，通入二氧化碳2
‑
3小时。6.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：张忠政，韩延功，赵庆勇，孟庆博，王立茹，陈茂厂，李莉，张泽，邵旭，
申请(专利权)人：北京金城泰尔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：