作为激酶抑制剂的吲唑甲酰胺制造技术

具有式(I)的化合物及其对映异构体和非对映异构体、立体异构体、药学上可接受的盐可用作包括RIPK1调节在内的激酶调节剂。所有的变量是如本文所定义的。量是如本文所定义的。量是如本文所定义的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为激酶抑制剂的吲唑甲酰胺
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]根据35U.S.C.
§
119(e)，本申请有权享有2018年9月13日提交的美国临时专利申请号62/730,611的优先权，将该美国临时专利申请以其全文并入本文。


[0003]本专利技术涉及抑制受体相互作用蛋白激酶的新型化合物以及制备和使用所述化合物的方法。具体来说，本专利技术涉及作为受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)抑制剂的吲唑甲酰胺。

技术介绍

[0004]凋亡和坏死代表细胞死亡的两种不同的机制。凋亡是涉及半胱氨酸蛋白酶的半胱天冬酶家族，并且特征在于细胞皱缩、染色质凝聚和DNA降解的高度受调控的过程。相比之下，坏死与细胞和细胞器肿胀以及质膜破裂连同随后发生的细胞内容物释放和继发性炎症相关(Kroemer等人,(2009)Cell Death Differ 16:3
‑
11)。坏死一直被认为是细胞死亡的被动的不受调控的形式；然而，最近的证据表明一些坏死可以通过受调控的信号转导通路诱导，所述信号转导通路是例如尤其是在半胱天冬酶被抑制或不能被有效激活的条件下通过受体相互作用蛋白激酶(RIPK)介导的那些(Golstein P&Kroemer G(2007)Trends Biochem.Sci.32:37
‑
43；Festjens等人(2006)Biochim.Biophys.Acta 1757:1371
‑
1387)。已知在大多数细胞类型中，死亡结构域受体(DR)的Fas和TNFR家族的刺激通过激活非固有的半胱天冬酶通路来介导凋亡。另外，在缺乏半胱天冬酶
‑
8或用泛半胱天冬酶抑制剂Z
‑
VAD处理的某些细胞中，死亡结构域受体(DR)的刺激导致受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)依赖性程序性坏死性细胞死亡而非凋亡(Holler等人(2000)Nat.Immunol.1:489
‑
495；Degterev等人(2008)Nat.Chem.Biol.4:313
‑
321)。细胞死亡的这种新颖机制被称为“程序性坏死”或“坏死性凋亡”(Degterev等人,(2005)Nat Chem Biol 1:112
‑
119)。
[0005]坏死性凋亡可以由包括TNF受体激活、Toll样受体结合、基因毒应激和病毒感染的机制在内的多种机制引发。在多种刺激的下游，导致坏死性凋亡的信号传导通路依赖于RIPK1和RIPK3激酶活性。(He等人,(2009)Cell 137:1100
‑
1111；Cho等人,(2009)Cell 137:1112
‑
1123；Zhang等人,(2009)Science 325:332
‑
336)。
[0006]坏死性凋亡信号传导通路的失调与炎性疾病如动脉粥样硬化发展中的巨噬细胞坏死、病毒引起的炎症、全身性炎症反应综合征和乙醇引起的肝损伤、神经变性如视网膜脱离、缺血、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和戈谢病(Gaucher
’
s disease)有关(Trichonas等人,(2010)Proc.Natl.Acad.Sci.107,21695
‑
21700；Lin等人,(2013)Cell Rep.3,200
‑
210；Cho等人,(2009)Cell,137,1112
‑
1123；Duprez等人,(2011)Immunity 35,908
‑
918；Roychowdhury等人,Hepatology 57,1773
‑
1783；Vandenabeele等人,(2010)Nature 10,700
‑
714；Vandenabeele等人,(2010)Sci.Signalling 3,1
‑
8；Zhang等人,(2010)Cellular&Mol.Immunology 7,243
‑
249；Moriwaki等人,(2013)Genes Dev.27,1640
‑
1649；Ito等人,(2016)Science 353,603
‑
608；Vitner等人,(2014)Nature Med.20,204
‑
208)。
[0007]有效力的具选择性的RIPK1活性小分子抑制剂将阻断RIPK1依赖性促炎信号传导，并且由此在特征在于提高的和/或调控异常的RIPK1激酶活性的炎性疾病中提供治疗益处。
[0008]专利技术概述
[0009]本专利技术提供了可用作RIPK1抑制剂的新型吲唑甲酰胺，包括其立体异构体、互变异构体、同位素、前药、药学上可接受的盐、盐或溶剂化物。
[0010]本专利技术还提供了制备本专利技术的化合物的方法和中间体。
[0011]本专利技术还提供了药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体以及本专利技术的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、前药、药学上可接受的盐、盐或溶剂化物中的至少一种。
[0012]本专利技术的化合物可以用于治疗和/或预防与异常RIPK1活性相关的病症。
[0013]本专利技术的化合物可以用于疗法。
[0014]本专利技术的化合物可以用于制造治疗和/或预防与异常RIPK1活性相关的病症用的药剂。
[0015]在另一方面，本专利技术涉及治疗至少部分地由RIPK1介导的疾病的方法，所述疾病包括炎性疾病、缺血、神经变性和戈谢病，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用如上所述的本专利技术的化合物。
[0016]本专利技术的化合物可以单独使用，与本专利技术的其他化合物组合使用，或与一种或多种(优选地一种至两种)其他药剂组合使用。
[0017]随着本公开文本的继续，本专利技术的这些和其他特征将以扩展的形式阐述。
具体实施方式
[0018]在一方面，本专利技术尤其提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
[0019][0020]环B是哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
[0021]R1是H、卤基、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、C1‑3氘代烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷氧基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷氧基或C1‑3氘代烷氧基；
[0022]R
b
是H、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷基、C1‑3卤代烷氧基、C1‑3氘代烷基、C1‑3氘代烷氧基、卤基、NH2或CN；
[0023]R
d
独立地是H、卤基或C1‑3烷基；
[0024]L是C(O)NR
a
；
[0025]R
a
独立地是H、C1‑4烷基或C1‑4氘代烷基；
[0026]A是A本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物或其盐，其中环B是哌啶基、哌嗪基或吗啉基；R1是H、卤基、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、C1‑3氘代烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷氧基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷氧基或C1‑3氘代烷氧基；R
b
是H、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷基、C1‑3卤代烷氧基、C1‑3氘代烷基、C1‑3氘代烷氧基、卤基、NH2或CN；R
d
独立地是H、卤基或C1‑3烷基；L是C(O)NR
a
；R
a
独立地是H、C1‑4烷基或C1‑4氘代烷基；A是A'或A'
‑
L'，A'是被0
‑
1个OH取代的C1‑4烷基、被0
‑
1个OH取代的C1‑4氘代烷基、C3‑6环烷基
‑
C0‑3‑
烷基
‑
、C0‑3‑
烷基
‑
C3‑6环烷基
‑
、吡咯基
‑
C1‑3‑
烷基
‑
、C1‑3‑
烷基
‑
吡咯基
‑
、吡唑基
‑
C1‑3‑
烷基
‑
或C1‑3‑
烷基
‑
吡唑基
‑
；L'是
‑
O
‑
；R2是苯基，或具有1
‑
4个选自N和O的杂原子的5至6元杂环，其中苯基或杂环基团中的任一个被0
‑
3个R
2a
取代；R
2a
是卤基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、羟基
‑
C1‑6烷氧基、C1‑6氘代烷基、C1‑6氘代烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑6环烷基、C3‑6卤代环烷基、C3‑6环烷氧基、C3‑6环烷基
‑
C1‑3烷氧基
‑
、C3‑6环烷基
‑
C1‑3氘代烷氧基
‑
、C3‑6环烷基
‑
C1‑3卤代烷氧基
‑
、C1‑6烷氧基
‑
C1‑3烷基
‑
、C3‑6环烷氧基
‑
C1‑3烷基
‑
、C1‑4烷基
‑
SO2‑
、C3‑6环烷基
‑
SO2‑
、C6‑
10
芳基
‑
S
‑
、NR
2c
R
2d
CO
‑
、杂环
‑
、杂环
‑
O
‑
、杂环
‑
CH2‑
，其中每个杂环独立地是具有1
‑
2个选自N和O的杂原子的4
‑
6元环，并且其中每个烷基、环烷基或杂环被0
‑
2个R
2b
取代；R
2b
在每次出现时独立地是C1‑3烷基、卤基、C＝O或C1‑3卤代烷基；R
2c
和R
2d
独立地选自H、C1‑3烷基、C1‑3氘代烷基、C3‑6环烷基，或与其附接的N一起形成4
‑
6元杂环...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭峻青，C，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：