制备1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油的方法技术

本发明专利技术公开了一种通过使1

【技术实现步骤摘要】
制备1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年10月15日提交的韩国专利申请第10-2019-0128021号的权益，其公开内容通过引用全部并入本文。


[0003]本专利技术涉及一种用于制备1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油的方法，更具体地涉及一种通过使1-棕榈酰甘油与乙酸酐或乙酸酐与乙酰氯的混合物进行乙酰化而以高收率制备高纯度的1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油的方法。

技术介绍

[0004]外消旋-1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油是鹿茸的成分之一，是从鹿茸的氯仿提取物中分离出的，并且具有造血干细胞和巨核细胞的生长刺激作用(韩国专利第10-0283010号)。韩国专利第10-0291743、10-1278874号等公开了外消旋-1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油的化学合成方法。
[0005]在韩国专利第10-0291743号中，公开了两种制备外消旋-1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油的方法：(a)由甘油合成化合物的方法，和(b)由磷脂酰胆碱的乙酰解合成化合物的方法。根据(a)的由甘油合成化合物的方法，用柱色谱法从甘油与棕榈酸的反应产物中分离出1-棕榈酰甘油，将分离的1-棕榈酰甘油乙酰化，然后再次用柱色谱法分离乙酰化产物。然后，对上述反应产物进行亚油酰化反应，并用柱色谱法进行进一步的分离步骤，以产生外消旋-1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油的目标化合物。在所述方法中，对于起始原料和中间体没有区域选择性，因此每个反应步骤的反应产物都应通过柱色谱法进行分离和纯化，并且目标化合物的总收率非常低(约占甘油的3.21％)。此外，在上述方法中，由于进行了使用N,N-环己基碳酰亚胺(DCC)的酯化反应(Steglich酯化)，因此会发生酰基在DCC与羧酸的加合物中迁移的副反应。为了减少副反应，应使用昂贵的催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)，其用量大于一当量。然而，不能完全抑制副反应，形成二环己基脲作为副产物，并且难以通过过滤和萃取来完全除去副产物。
[0006]在韩国专利第10-1278874号中，使1-棕榈酰甘油与乙酰化剂反应以产生乙酰化产物，并且使所获得的乙酰化产物结晶以分离出1-棕榈酰-3-乙酰甘油。随后，将亚油酰基引入分离出的1-棕榈酰-3-乙酰甘油中以产生外消旋-1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油。在上述文献中，使用乙酰氯或乙酰溴作为乙酰化剂。然而，当使用乙酰氯或乙酰溴作为乙酰化剂时，产生如盐酸或溴酸之类的强酸作为反应副产物，其稳定性随着反应时间的增加而降低，并且反应产物可能分解。在这种情况下，可以降低反应收率，并且可能需要额外的纯化步骤以提高产物的纯度。

技术实现思路

[0007]本专利技术的一个目的是提供一种用于制备1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油的方法，
其抑制杂质或降解产物的形成，并且不需要额外的纯化步骤。
[0008]本专利技术的另一个目的是提供一种以高收率制备高纯度的1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油的方法。
[0009]为了实现这些和其他目的，本专利技术提供了一种用于制备具有以下化学式3的1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油的方法，其包括以下步骤：通过使以下化学式1的1-棕榈酰甘油与选自由(i)乙酸酐和(ii)乙酸酐与乙酰氯的混合物组成的组中的乙酰化剂反应来制备以下化学式2的1-棕榈酰-3-乙酰甘油中间体；使所述1-棕榈酰-3-乙酰甘油中间体与亚油酸反应。
[0010][化学式1][0011][0012][化学式2][0013][0014][化学式3][0015][0016]根据本专利技术的用于制备1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油的方法抑制了杂质或降解产物的形成，并且不需要额外的纯化步骤，并且以高收率制备了高纯度的1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油。
具体实施方式
[0017]在下文中，将对本专利技术进行更详细的描述。
[0018]为了制备根据本专利技术的1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油，首先，使以下化学式1的1-棕榈酰甘油与选自由(i)乙酸酐和(ii)乙酸酐与乙酰氯的混合物所组成的组中的乙酰化剂反应，以制备具有以下化学式2的1-棕榈酰-3-乙酰甘油中间体。
[0019][化学式1][0020][0021][化学式2][0022][0023]在本专利技术中，使用(i)乙酸酐或(ii)乙酸酐与乙酰氯的混合物作为乙酰化剂，从而不产生分解产物或可以减少分解产物的量，并且不需要额外的纯化工艺。详细地，当单独使用如乙酰氯之类的常规乙酰化剂时，1-棕榈酰甘油的棕榈酰基或乙酰基被由乙酰氯产生的盐酸分解。因此，应该进行额外的纯化工艺以除去分解的棕榈酰基、乙酰基等。然而，根据本专利技术，用(i)乙酸酐或(ii)乙酸酐与乙酰氯的混合物将1-棕榈酰甘油乙酰化，从而可以抑制1-棕榈酰甘油的棕榈酰基和乙酰基的分解。不需要纯化分解的棕榈酰基、乙酰基等的工艺，并且可以得到高纯度的1-棕榈酰-3-乙酰甘油中间体。因此，根据本专利技术，由于不需要用于纯化中间体的额外的纯化工艺，因此可以减少工艺时间和制造成本。
[0024]作为乙酰化剂，(i)当单独使用乙酸酐时，乙酸酐相对于1-棕榈酰甘油的量为0.5～2.0当量，优选为0.8～1.5当量，并且最优选为1.2～1.4当量。当乙酸酐的量小于0.5当量时，可能会残留未反应的物质，而当乙酸酐的量大于2.0当量时，可能会产生作为副产物的1-棕榈酰-2,3-乙酰甘油。另一方面，作为乙酰化剂，(ii)当使用乙酸酐与乙酰氯的混合物时，乙酸酐与乙酰氯的混合物相对于1-棕榈酰甘油的量为0.7～2.0当量，优选为0.9～1.5当量，并且最优选为1.1～1.3当量。如果乙酸酐与乙酰氯的混合物的量小于0.7当量，则可能会残留未反应的物质，而如果大于2.0当量，则可能会产生作为副产物的1-棕榈酰-2,3-乙酰甘油。在乙酸酐与乙酰氯的混合物中，乙酸酐的量与乙酰氯的量的比为1:1.5至1:3.5，优选为1:2至1:2.5的当量比。当乙酰氯与乙酸酐的量的比小于1.5当量比时，可能会残留未反应的产物，而当乙酰氯与乙酸酐的量的比超过3.5当量比时，副产物可能会增加。
[0025]乙酰化反应可以在溶剂中并且在有机碱和催化剂的存在下进行。有机碱的实例包括吡啶等。有机碱相对于1-棕榈酰甘油的量为1.5～7.0当量，优选为3～5当量。当有机碱相对于1-棕榈酰甘油的量小于1.5当量时，在乙酰化反应期间产生的酸可能未被完全中和。当有机碱相对于1-棕榈酰甘油的量大于7当量时，没有额外的优点。作为催化剂，可以使用二甲氨基吡啶(DMAP)等，并且催化剂相对于1-棕榈酰甘油的量为0.005～0.05当量，优选为0.01～0.03当量。如果催化剂的量小于0.005当量，则反应速率可能慢，而如果其超过0.05当量，则没有特别的优点。溶剂的实例包括非极性和非质子溶剂，如二氯甲烷(亚甲基氯)、丙酮、乙酸乙酯、其混合物等，并且优选包括二氯甲烷。溶剂相对于1-棕榈酰甘油的重量(体积/重量)以体积比计的量为5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于制备以下化学式3的1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油的方法，包括以下步骤：通过使以下化学式1的1-棕榈酰甘油与选自由(i)乙酸酐和(ii)乙酸酐与乙酰氯的混合物所组成的组中的乙酰化剂反应来制备以下化学式2的1-棕榈酰-3-乙酰甘油中间体；和使所述1-棕榈酰-3-乙酰甘油中间体与亚油酸反应，[化学式1][化学式2][化学式3]2.根据权利要求1所述的用于制备1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油的方法，其中，在无需纯化分解的棕榈酰基的情况下，由1-棕榈酰甘油与所述乙酰化剂反应来获得所述1-棕榈酰-3-乙酰甘油中间体。3.根据权利要求1所述的用于制备1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油的方法，其中，所述乙酰化剂为单独的(i)乙酸酐，并且，乙酸酐相对于1-棕榈酰甘油的量为0.5～2.0当量。4.根据权利要求3所述的用于制备1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油的方法，其中，所述乙酸酐相对于1-棕榈酰甘油的使用量为1.2...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙起荣，姜炳圭，
申请(专利权)人：株式会社ENZYCHEM生命科学，
类型：发明
国别省市：