低容量血浆置换用于治疗早期和中期的阿尔茨海默病的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种包含5％(w/v)和25％(w/v)之间的浓度的人类白蛋白的组合物，所述组合物用于借助于低容量血浆置换(low volume plasma exchange,LVPE)治疗轻度阿尔兹海默病和中度阿尔茨海默病。和中度阿尔茨海默病。和中度阿尔茨海默病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】低容量血浆置换用于治疗早期和中期的阿尔茨海默病的用途
[0001]描述
[0002]本专利技术涉及医学领域，特别地涉及低容量血浆置换(low volume plasma exchange)用于治疗早期和中期的阿尔茨海默病的用途。
[0003]阿尔茨海默病(AD)是成人的痴呆症的最常见原因。磷酸化tau蛋白沉积物的细胞内神经原纤维缠结(NFT)以及由淀粉样β肽(Aβ)的细胞外聚集体形成的淀粉样斑块的存在是AD病理学的标志。尽管NFT和淀粉样沉积物两者被怀疑是AD脑中细胞死亡的原因，但是该病症的最初生物学触发因素尚未完全阐明。淀粉样级联假说已经被广泛研究以解释在AD中观察到的发病机制。它已成为许多药物开发项目的靶标，以寻找具有改善疾病的性质的剂。该假说提出脑中淀粉样斑块的产生和沉积驱动AD的发病机制。
[0004]大量的Aβ以各种方式对细胞具有神经毒性，所述方式包括凋亡激活和与自由基的产生相关的氧化应激的诱导，其导致改变的氧化代谢。在脑中导致Aβ肽积累的病理代谢在淀粉样前体蛋白(APP)中引发，该淀粉样前体蛋白(APP)由若干种不同的蛋白酶(分泌酶)按照组成性非淀粉样生成途径(constitutive non
‑
amyloidogenic pathway)或致病性淀粉样生成途径(pathogenic amyloidogenic pathway)进行加工。在淀粉样生成途径中，APP被β
‑
分泌酶裂解，以释放出可溶性N
‑
末端片段(sAPP
‑
β)和膜结合的Cr/>‑
末端片段(C99)，可溶性N
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末端片段(sAPP
‑
β)继而被γ
‑
分泌酶裂解以产生可溶性淀粉样前体蛋白细胞内结构域(AICD)和不溶性Aβ肽的异质生成，其中Aβ1‑
40
和Aβ1‑
42
是最常见的。Aβ的疏水性质促进脑中淀粉样斑块的形成，特别是Aβ1‑
42
的形成，因为Aβ1‑
42
相对于Aβ1‑
40
较不可溶或有较多毒性。相比之下，在非淀粉样蛋白生成途径中，APP被Aβ序列内的α
‑
分泌酶组成性地裂解；因此，防止了淀粉样蛋白生成Aβ的形成。
[0005]仅存在被批准用于治疗AD的对症治疗，包括胆碱酯酶抑制剂和N
‑
甲基
‑
d
‑
天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。目前研究防止淀粉样沉积物的积累或减少现有斑块的疗法，用于治疗AD，并且正在测试或已经测试淀粉样生成途径的若干分子靶。因此，干扰调节顶端上游APP产生的因素可能影响APP的细胞内水平并且因此降低Aβ的总体水平。
[0006]类似地，抑制或调节参与神经毒性Aβ生成的主要参与者，诸如β
‑
分泌酶和γ
‑
分泌酶，似乎是针对AD的关键治疗靶。可选择地，靶向脑组织中淀粉样沉积物的下游策略可以抑制Aβ聚集或破坏已经形成的斑块。最后，使用被动免疫疗法和主动免疫疗法两者(分别为直接使用抗Aβ单克隆抗体和通过用Aβ肽片段免疫接种来刺激免疫系统)清除Aβ。
[0007]不幸的是，用小分子药物疗法和免疫疗法降低脑Aβ的临床试验没有示出效力。持续的失败已经致使研究人员开发旨在通过改变Aβ穿过血脑屏障的转运来降低脑中Aβ积累的新的AD治疗策略。
[0008]因此，仍然存在对成功治疗AD的需求。本专利技术人进行了一项临床试验，该临床试验涉及来自处于41个地点(19个在西班牙，并且22个在美国)的中心的496名患有轻度至中度AD的患者，其中患者通过治疗性血浆置换和低容量血浆置换(LVPE)接受不同剂量的白蛋白，任选地与静脉注射免疫球蛋白(IVIG)的组合，并且令人惊讶地发现患有轻度AD和中度AD的患者的认知评分相对于基线的变化被改善，所述认知评分如用阿尔茨海默病认知评估
量表(Alzheimer
’
s Disease Assessment Scale in cognition,ADAS
‑
Cog量表)(Rosen WG,Mohs RC,Davis KL.Anew rating scale for Alzheimer's disease.Am J Psychiatry.1984；141:1356
‑
64)和阿尔茨海默病协作研究
‑
日常生活活动(Alzheimer Disease Cooperation Studies
‑
Activities of Daily Living,ADCS
‑
ADL清单)(Galasko D,Bennett D,Sano M,Ernesto C,Thomas R,Grundman M,等人.An Inventory to Assess Activities of Daily Living for Clinical Trials in Alzheimer
’
s Disease.Alzheimer Dis Assoc Disord.1997；11:33
‑
9)所测量的。令人惊讶地，所述改善在患有中度AD的患者中增强。LVPE的治疗方案需要比传统的治疗性血浆置换小的容量，较短的持续时间和单次静脉穿刺，降低患者的不适并且减少治疗的不良作用。
[0009]为了帮助理解，本专利技术在下文参考通过实例的方式呈现的附图以及参考说明性但非限制性实例被更详细地描述。
[0010]图1是根据本专利技术的临床试验干预的示意图(TPE：治疗性血浆置换；LVPE：低容量血浆置换；F：Flebogamma 5％DIF[静脉注射免疫球蛋白]；A：白蛋白5％
‑
20％[白蛋白]；S：虚假治疗(sham treatment)；B：基线访问(baseline visit)；IV：中间访问(intermediate visit)；FV：最终访问(final visit))。
[0011]图2是图示出纳入临床试验中的四组患者在一段时间内相对于基线的ADAS
‑
Cog变化的图。
[0012]图3是图示出纳入临床试验中的四组患者在一段时间内相对于基线的ADCS
‑
ADL变化的图。
[0013]图4是图示出与对照组相比的所有经治疗的患者在一段时间内相对于基线的ADAS
‑
Cog变化的图。
[0014]图5是图示出与对照组相比的所有经治疗的患者在一段时间内相对于基线的ADCS
‑
ADL变化的图。
[0015]图6是图示出与对照组相比的经治疗的患有轻度AD(MMSE 22
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26)的患者在一段时间内相对于基线的ADAS
‑
Cog变化的图。
[0016]图7是图示出与对照组相比的经治疗的患有轻度AD(MMSE 22<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，所述组合物包含5％(w/v)和25％(w/v)之间的浓度的人类白蛋白，所述组合物用于通过低容量血浆置换(LVPE)治疗轻度阿尔茨海默病(AD)和中度阿尔茨海默病(AD)。2.根据权利要求1所述的用于使用的组合物，其特征在于所述LVPE方案涉及600mL
‑
900mL之间的血容量。3.根据权利要求1或2所述的用于使用的组合物，其特征在于所述治疗方案包括向患者施用三轮或更多轮的LVPE。4.根据前述权利要求中任一项所述的用于使用的组合物，其特征在于在LVPE的治疗方案之前，进行在先轮的常规治疗性血浆置换(TPE)。5.根据权利要求4所述的用于使用的组合物，其特征在于所述TPE方案能够以1TPE/周的频率进行。6.根据权利要求4或5所述的用于使用的组合物，其特征在于所述TPE方案进行至少持续6周。7.根据前述权利要求中任一项所述的用于使用的组合物，其特征在于随后的每一轮的LVPE在前一轮之后10天
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【专利技术属性】
技术研发人员：维克托，
申请(专利权)人：基立福环球运营有限公司，
类型：发明
国别省市：