磷酸酯阳离子脂质制造技术

本文提供的阳离子脂质可用于递送和表达mRNA及所编码的蛋白质，例如作为脂质体递送载体的组分，并因此可用于治疗各种疾病、病症和病状，诸如与一种或多种蛋白质的缺乏相关的那些。些。些。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】磷酸酯阳离子脂质
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2018年5月30日提交的美国临时申请号62/677,803和2018年10月25日提交的美国临时申请号62/750,430的权益，每个临时申请以引用的方式整体并入。

技术介绍

[0003]核酸的递送已被广泛探索作为某些疾病状态的潜在治疗选择。具体地，信使RNA(mRNA)疗法已成为治疗各种疾病(包括与一种或多种蛋白质的缺乏相关的那些疾病)的日益重要的选择。

技术实现思路

[0004]本专利技术尤其提供了可用于递送mRNA的阳离子脂质。由本文所述的阳离子脂质提供的mRNA的递送可导致靶向递送，降低给药频率，改善患者耐受性，并且提供用于治疗多种疾病(包括但不限于癌症、心血管疾病、囊性纤维化、感染性疾病和神经系统疾病)的更有效和毒性更小的mRNA疗法。
[0005]在第一方面，本专利技术提供了阳离子脂质，所述阳离子脂质是磷酸酯阳离子脂质。
[0006]在第二方面，本专利技术提供了包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中所述脂质体包含一种或多种阳离子脂质、一种或多种非阳离子脂质、一种或多种基于胆固醇的脂质和一种或多种PEG修饰的脂质，其中至少一种阳离子脂质是磷酸酯阳离子脂质。
[0007]在第三方面，本专利技术提供了包封在脂质体内的核酸，其中所述脂质体包含阳离子脂质，所述阳离子脂质是磷酸酯阳离子脂质。
[0008]在实施方案中，阳离子脂质是具有根据式(I)的结构的磷酸酯阳离子脂质：
[0009][0010]其中
[0011]L1为共价键、C1–
C
10
亚烷基、C2–
C
10
亚烯基或C2–
C
10
亚炔基；
[0012]X1为CH3、Cl、OR
a
、C(＝X
1a
)R
X1a
、NR
b
R
c
或者5元或6元含氮杂芳基；
[0013]X2、X3、X4和X5各自独立地为CH2、O或NR
d
；
[0014]R1为H、Cl、OR
f
、NR
g
R
h
、C1–
C
10
烷基、C2–
C
10
烯基或C2–
C
10
炔基；
[0015]R2、R3、R4和R5各自独立地为H、C1–
C
30
‑
烷基、C2–
C
30
‑
烯基、C2–
C
30
‑
炔基、杂
‑
C1–
C
30
‑
烷基、杂
‑
C1–
C
30
‑
烯基、杂
‑
C1–
C
30
‑
炔基、聚合物、C3–
C6‑
环烷基、5元或6元杂环烷基、5元或6元芳基或者5元或6元杂芳基；
[0016]R
a
、R
d
和R
f
各自独立地为H、C1–
C6‑
烷基、C1–
C6‑
烷氧基、C3–
C6‑
环烷基、C2–
C6‑
烯基或C2–
C6‑
炔基；
[0017]R
b
和R
c
各自独立地为H、C1–
C6‑
烷基、C1–
C6‑
烷氧基、C3–
C6‑
环烷基、C2–
C6‑
烯基或C2–
C6‑
炔基；或者
[0018]R
b
和R
c
连同将它们连接起来的氮原子一起形成饱和或不饱和的5元至6元杂环；
[0019]R
g
和R
h
各自独立地为H、C1–
C6‑
烷基、C1–
C6‑
烷氧基、C3–
C6‑
环烷基、C2–
C6‑
烯基或C2–
C6‑
炔基；或者
[0020]R
g
和R
h
连同将它们连接起来的氮原子一起形成饱和或不饱和的5元至6元杂环；
[0021]R
X1a
为OH或OR
a
；以及
[0022]X
1a
为O或S；
[0023]前提条件是R2、R3、R4和R5中的至少一者为C6–
C
30
‑
烷基、C6–
C
30
‑
烯基、C6–
C
30
‑
炔基、杂
‑
C6–
C
30
‑
烷基、杂
‑
C6–
C
30
‑
烯基或杂
‑
C6–
C
30
‑
炔基。
[0024]在实施方案中，L1为共价键或C1–
C
10
亚烷基。
[0025]在实施方案中，L1为共价键。
[0026]在实施方案中，L1为
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
或
‑
CH2CH2CH2‑
。
[0027]在实施方案中，X1为NR
b
R
c
或者5元或6元含氮杂芳基。
[0028]在实施方案中，X1为NR
b
R
c
。在实施方案中，R
b
和R
c
中的一者为H，并且另一者为C1–
C6‑
烷基。在实施方案中，R
b
和R
c
中的每者为C1–
C6‑
烷基。在实施方案中，R
b
和R
c
中的一者或二者为未取代的C1–
C6‑
烷基。在实施方案中，R
b
和R
c
中的至少一者为被羟基取代的C1–
C6‑
烷基(例如，R
b
和R
c
中的至少一者为(CH2)OH、(CH2)2OH、(CH2)3OH、(CH2)4OH、(CH2)5OH或(CH2)6OH)。在实施方案中，R
b
和R
c
中的一者为H，并且另一者为被羟基取代的C1–
C6‑
烷基(例如，R
b
和R
c
中的至少一者为(CH2)OH、(CH2)2OH、(CH2)3OH、(C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中所述脂质体包含一种或多种阳离子脂质、一种或多种非阳离子脂质、一种或多种基于胆固醇的脂质和一种或多种PEG修饰的脂质，其中至少一种阳离子脂质是具有根据式(I)的结构的阳离子脂质：其中L1为共价键、C1–
C
10
亚烷基、C2–
C
10
亚烯基或C2–
C
10
亚炔基；X1为CH3、Cl、OR
a
、C(＝X
1a
)R
X1a
、NR
b
R
c
或者5元或6元含氮杂芳基；X2、X3、X4和X5各自独立地为CH2、O或NR
d
；R1为H、Cl、OR
f
、NR
g
R
h
、C1–
C
10
烷基、C2–
C
10
烯基或C2–
C
10
炔基；R2、R3、R4和R5各自独立地为H、C1–
C
30
‑
烷基、C2–
C
30
‑
烯基、C2–
C
30
‑
炔基、杂
‑
C1–
C
30
‑
烷基、杂
‑
C1–
C
30
‑
烯基、杂
‑
C1–
C
30
‑
炔基、聚合物、C3–
C6‑
环烷基、5元或6元杂环烷基、5元或6元芳基或者5元或6元杂芳基；R
a
、R
d
和R
f
各自独立地为H、C1–
C6‑
烷基、C1–
C6‑
烷氧基、C3–
C6‑
环烷基、C2–
C6‑
烯基或C2–
C6‑
炔基；R
b
和R
c
各自独立地为H、C1–
C6‑
烷基、C1–
C6‑
烷氧基、C3–
C6‑
环烷基、C2–
C6‑
烯基或C2–
C6‑
炔基；或者R
b
和R
c
连同将它们连接起来的氮原子一起形成饱和或不饱和的5元至6元杂环；R
g
和R
h
各自独立地为H、C1–
C6‑
烷基、C1–
C6‑
烷氧基、C3–
C6‑
环烷基、C2–
C6‑
烯基或C2–
C6‑
炔基；或者R
g
和R
h
连同将它们连接起来的氮原子一起形成饱和或不饱和的5元至6元杂环；R
X1a
为OH或OR
a
；以及X
1a
为O或S；前提条件是R2、R3、R4和R5中的至少一者为C6–
C
30
‑
烷基、C6–
C
30
‑
烯基、C6–
C
30
‑
炔基、杂
‑
C6–
C
30
‑
烷基、杂
‑
C6–
C
30
‑
烯基或杂
‑
C6–
C
30
‑
炔基。2.根据权利要求1所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中所述阳离子脂质具有根据式(II)的结构：
L1为共价键或C1–
C
10
亚烷基：X1为NR
b
R
c
或5元或6元含氮杂芳基；R1为OR
f
、N(CH3)2或C1–
C
10
烷基；R2、R3、R4和R5各自独立地为H、C1–
C
30
‑
烷基、C2–
C
30
‑
烯基、C2–
C
30
‑
炔基、杂
‑
C1–
C
30
‑
烷基、杂
‑
C1–
C
30
‑
烯基、杂
‑
C1–
C
30
‑
炔基、聚合物、C3–
C6‑
环烷基、5元或6元杂环烷基、5元或6元芳基或者5元或6元杂芳基；并且R
b
和R
c
各自为C1–
C6‑
烷基。3.根据权利要求1或2所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中L1为共价键或C1–
C
10
亚烷基。4.根据权利要求3所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中L1为共价键。5.根据权利要求3所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中L1为
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
或
‑
CH2CH2CH2‑
。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中X1为NR
b
R
c
或5元或6元含氮杂芳基。7.根据权利要求6所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中X1为吡啶基或二烷基氨基。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中R1为甲基、二甲基氨基或OH。9.根据权利要求1所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中所述阳离子脂质具有根据式(IIa)的结构：其中R2、R3、R4和R5各自独立地为H、C1–
C
30
‑
烷基、C2–
C
30
‑
烯基、C2–
C
30
‑
炔基、杂
‑
C1–
C
30
‑
烷基、杂
‑
C1–
C
30
‑
烯基、杂
‑
C1–
C
30
‑
炔基、聚合物、C3–
C6‑
环烷基、5元或6元杂环烷基、5元或6元芳基
或者5元或6元杂芳基。10.根据权利要求1所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中所述阳离子脂质具有根据式(IIb)的结构：其中R2、R3、R4和R5各自独立地为H、C1–
C
30
‑
烷基、C2–
C
30
‑
烯基、C2–
C
30
‑
炔基、杂
‑
C1–
C
30
‑
烷基、杂
‑
C1–
C
30
‑
烯基、杂
‑
C1–
C
30
‑
炔基、聚合物、C3–
C6‑
环烷基、5元或6元杂环烷基、5元或6元芳基或者5元或6元杂芳基。11.根据权利要求1所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中所述阳离子脂质具有根据式(IIc)的结构：其中R2、R3、R4和R5各自独立地为H、C1–
C
30
‑
烷基、C2–
C
30
‑
烯基、C2–
C
30
‑
炔基、杂
‑
C1–
C
30
‑
烷基、杂
‑
C1–
C
30
‑
烯基、杂
‑
C1–
C
30
‑
炔基、聚合物、C3–
C6‑
环烷基、5元或6元杂环烷基、5元或6元芳基或者5元或6元杂芳基。12.根据权利要求1所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中所述阳离子脂质具有根据式(IId)的结构：其中R2、R3、R4和R5各自独立地为H、C1–
C
30
‑
烷基、C2–
C
30
‑
烯基、C2–
C
30
‑
炔基、杂
‑
C1–
C
30
‑
烷基、杂
‑
C1–
C
30
‑
烯基、杂
‑
C1–
C
30
‑
炔基、聚合物、C3–
C6‑
环烷基、5元或6元杂环烷基、5元或6元芳基或者5元或6元杂芳基。13.根据权利要求1所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中所述阳离子脂质具有
根据式(IIe)的结构：其中R2、R3、R4和R5各自独立地为H、C1–
C
30
‑
烷基、C2–
C
30
‑
烯基、C2–
C
30
‑
炔基、杂
‑
C1–
C
30
‑
烷基、杂
‑
C1–
C
30
‑
烯基、杂
‑
C1–
C
30
‑
炔基、聚合物、C3–
C6‑
环烷基、5元或6元杂环烷基、5元或6元芳基或者5元或6元杂芳基。14.根据权利要求1所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中所述阳离子脂质具有根据式(IIf)的结构：其中R2、R3、R4和R5各自独立地为H、C1–
C
30
‑
烷基、C2–
C
30
‑
烯基、C2–
C
30
‑
炔基、杂
‑
C1–
C
30
‑
烷基、杂
‑
C1–
C
30
‑
烯基、杂
‑
C1–
C
30
‑
炔基、聚合物、C3–
C6‑
环烷基、5元或6元杂环烷基、5元或6元芳基或者5元或6元杂芳基。15.根据权利要求1所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中所述阳离子脂质具有根据式(IIg)的结构：其中R2、R3、R4和R5各自独立地为H、C1–
C
30
‑
烷基、C2–
C
30
‑
烯基、C2–
C
30
‑
炔基、杂
‑
C1–
C
30
‑
烷基、杂
‑
C1–
C
30
‑
烯基、杂
‑
C1–
C
30
‑
炔基、聚合物、C3–
C6‑
环烷基、5元或6元杂环烷基、5元或6元芳基或者5元或6元杂芳基。16.根据权利要求1所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中所述阳离子脂质具有根据式(IIh)的结构：
其中R2、R3、R4和R5各自独立地为H、C1–
C
30
‑
烷基、C2–
C
30
‑
烯基、C2–
C
30
‑
炔基、杂
‑
C1–
C
30
‑
烷基、杂
‑
C1–
C
30
‑
烯基、杂
‑
C1–
C
30
‑
炔基、聚合物、C3–
C6‑
环烷基、5元或6元杂环烷基、5元或6元芳基或者5元或6元杂芳基。17.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中R2、R3、R4和/或R5各自独立地为C6–
C
30
‑
烷基。18.根据权利要求17所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中R2、R3、R4和/或R5各自独立地为未取代的C6–
C
30
‑
烷基。19.根据权利要求18所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中R2、R3、R4和/或R5各自独立地选自
‑
C6H
13
、
‑
C7H
15
、
‑
C8H
17
、
‑
C9H
19
、
‑
C
10
H
21
、
‑
C
11
H
23
、
‑
C
12
H
25
、
‑
C
13
H
27
、
‑
C
14
H
29
、
‑
C
15
H
31
、
‑
C
16
H
33
、
‑
C
17
H
35
、
‑
C
18
H
37
、
‑
C
19
H
39
、
‑
C
20
H
41
、
‑
C
21
H
43
、
‑
C
22
H
45
、
‑
C
23
H
47
、
‑
C
24
H
49
和
‑
C
25
H
51
。20.根据权利要求17所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中R2、R3、R4和/或R5各自独立地为具有一个或多个选自＝O、卤素、羟基、氨基、硫醇、酯和硫酯的取代基的经取代的C6–
C
30
‑
烷基。21.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中R2、R3、R4和/或R5各自独立地为具有一个或多个选自＝O、卤素、羟基、氨基、硫醇、酯和硫酯的取代基的经取代的C1–
C
10
‑
烷基
‑
O
‑
C1–
C
10
‑
烷基。22.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中R2、R3、R4和/或R5各自独立地为C6–
C
30
‑
烯基或C8–
C
20
‑
烯基。23.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中R2、R3、R4和/或R5各自独立地选自C8‑
烯基、C9‑
烯基、C
10
‑
烯基、C
11
‑
烯基、C
12
‑
烯基、C
13
‑
烯基、C
14
‑
烯基、C
15
‑
烯基、C
16
‑
烯基、C
17
‑
烯基、C
18
‑
烯基、C
19
‑
烯基和C
20
‑
烯基。24.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中R2、R3、R4和/或R5各自独立地选自未取代的C8‑
烯基、未取代的C9‑
烯基、未取代的C
10
‑
烯基、未取代的C
11
‑
烯基、未取代的C
12
‑
烯基、未取代的C
13
‑
烯基、未取代的C
14
‑
烯基、未取代的C
15
‑
烯基、未取代的C
16
‑
烯基、未取代的C
17
‑
烯基、未取代的C
18
‑
烯基、未取代的C
19
‑
烯基和未取代的C
20
‑
烯基。25.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中R2、R3、R4和/或R5各自独立地选自
‑
(CH2)4CH＝CH2、
‑
(CH2)5CH＝CH2、
‑
(CH2)6CH＝CH2、
‑
(CH2)7CH＝CH2、
‑
(CH2)8CH＝CH2、
‑
(CH2)9CH＝CH2、
‑
(CH2)
10
CH＝CH2、
‑
(CH2)
11
CH＝CH2、
‑
(CH2)
12
CH＝CH2、
‑
(CH2)
13
CH＝CH2、
‑
(CH2)
14
CH＝CH2、
‑
(CH2)
15
CH＝CH2、
‑
(CH2)
16
CH＝CH2、
‑
(CH2)
17
CH＝CH2、
‑
(CH2)
18
CH＝CH2、
‑
(CH2)7CH＝CH(CH2)3CH3、
‑
(CH2)7CH＝CH(CH2)5CH3、
‑
(CH2)4CH＝CH(CH2)8CH3、
‑
(CH2)7CH＝CH(CH2)7CH3、
‑
(CH2)6CH＝CHCH2CH＝CH(CH2)4CH3、
‑
(CH2)7CH＝CHCH2CH＝CH
(CH2)4CH3、
‑
(CH2)7CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH3、
‑
(CH2)3CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CH(CH2)4CH3、
‑
(CH2)3CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH3、
‑
(CH2)
11
CH＝CH(CH2)7CH3和
‑
(CH2)2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH3。26.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中R2、R3、R4和/或R5中的至少一者为5元或6元杂芳基。27.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中R2、R3、R4和/或R5中的每者为5元或6元杂芳基。28.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中R2、R3、R4和/或R5为咪唑或其衍生物。29.根据权利要求1
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16中任一项所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中R2、R3、R4和/或R5各自独立地选自地选自30.根据权利要求1
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16所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中R2、R3、R4和/或R5各自独立地选自自独立地选自31.根据权利要求1所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中所述阳离子脂质是阳离子脂质(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)：
32.根据权利要求31所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中所述阳离子脂质是阳离子脂质(1)：33.根据权利要求1所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中所述阳离子脂质是阳离子脂质(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)或(20)：离子脂质(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)或(20)：
34.根据权利要求33所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中所述阳离子脂质是阳离子脂质(11)：35.一种组合物，其包含根据权利要求1
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34中任一项所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体。36.根据权利要求35所述的组合物，其还包含一种或多种选自由以下项组成的组的脂质：一种或多种阳离子脂质、一种或多种非阳离子脂质和一种或多种PEG修饰的脂质。37.根据权利要求35或36所述的组合物，其中所述核酸是编码肽或多肽的mRNA。38.根据权利要求35
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37中任一项所述的组合物，其中所述mRNA编码用于递送至或治疗受试者的肺或肺细胞的肽或多肽。39.根据权利要求38所述的组合物，其包含编码囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)蛋白的mRNA。40.根据权利要求35
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37中任一项所述的组合物，其中所述mRNA编码用于递送至或治疗受试者的肝脏或肝细胞的肽或多肽。41.根据权利要求40所述的组合物，其包含编码鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)蛋白的mRNA。42.根据权利要求35<...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y，
申请(专利权)人：川斯勒佰尔公司，
类型：发明
国别省市：