二茂铁-黄连素/吲哚美辛@葡萄糖氧化酶@透明质酸纳米药物、制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种二茂铁

【技术实现步骤摘要】
二茂铁
‑
黄连素/吲哚美辛@葡萄糖氧化酶@透明质酸纳米药物、制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及药物合成技术，具体涉及一种靶向的二茂铁
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黄连素/吲哚美辛@葡萄糖氧化酶@透明质酸纳米药物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]随着纳米技术的飞速发展，传统的癌症的化学疗法，取得了越来越大的进步，大大提高了药物的生物利用度和靶向能力，但是大多数纳米药物使用的单一疗法仍然存在耐药性频发以及疾病的反复复发和转移等不足。将两种或多种治疗策略相结合的组合治疗作为一种有前途的方法有潜力改善单一治疗的效果并克服它们的缺点。
[0003]与单线态氧(1O2)相比，羟基自由基(
·
OH)是另一种具有更高氧化能力的活性氧(ROS)，大量的
·
OH会对生物大分子或细胞器造成不可逆转的破坏。近年来，由于针对肿瘤细胞中
·
OH的特殊生成策略，Fenton反应驱动的化学动力学疗法(CDT)作为一种有前途的癌症治疗方法受到了广泛关注。
[0004]由过渡金属离子(尤其是Fe
2+
)介导，癌细胞中的H2O2可以通过Fenton反应产生高水平的
·
OH，从而破坏细胞的氧化还原稳态，并最终诱导细胞凋亡。然而，通过芬顿反应产生的CDT在肿瘤微环境中需要高水平的酸和H2O2，这限制了CDT的进一步使用。作为内源性耗氧脱氢酶，葡萄糖氧化酶(GOD)已用于协同癌症治疗。GOD可催化葡萄糖被氧气降解为有毒的H2O2和葡萄糖酸，从而获得酸性更大的肿瘤微环境和有效的抗癌饥饿治疗。在Fe
2+
存在的情况下，它还促进了Fenton反应的动力学，并增强了
·
OH的产生，实现了化学动力学治疗。因此，通过纳米递送系统共同递送Fe
2+
和GOD有望触发癌细胞中基于Fe的酶/Fenton级联反应，旨在获得具有显著功效的化学动力学治疗和饥饿治疗。
[0005]在淋巴器官和肿瘤部位合成的前列腺素(PG)在产生肿瘤免疫抑制微环境中起关键作用。在多种癌细胞中，如乳腺癌、结肠癌、肺癌、胃癌和胰腺癌等，PG均存在过度表达。吲哚美辛(IND)作为一种非甾体抗炎药，不仅可以缓解疼痛和炎症，更重要的是，最近的文献发现IND也可以抑制PG的合成，降低了从PG介导的由正常单核细胞转化而来的M2巨噬细胞的比例(促进肿瘤生长和逃逸)，从而增加了M1巨噬细胞的比例(显示出抗肿瘤作用)并增强了对肿瘤细胞的免疫反应。另外，IND还可以使耐药的肿瘤细胞对巨噬细胞敏感。基于以上讨论，IND具有巨大的潜力，可以与其他疗法联合用作免疫协同治疗。
[0006]黄连素是具有线粒体靶向抗癌活性的中药提取物，更重要的是，它还可以抑制癌细胞的扩散转移和疾病的复发。具有夹心结构的二茂铁(FC)衍生物具有广泛的生物活性，如抗癌、抗细菌、抗真菌和抗疟疾等。由二茂铁和苯酚形成的杂合体不同于顺铂，它不仅可以作用于DNA，还可以通过作用于蛋白质和不同的酶(例如硫氧还蛋白还原酶)来抑制癌细胞的繁殖，目前，该杂合体已进入临床研究。另外，由Fe
2+
组成的二茂铁由于其高稳定性和可逆的氧化还原特性而引起了广泛的关注，其在生理环境中可实现快速的芬顿反应。众所周知，透明质酸(HA)具有高度的生物相容性和免疫惰性，因此已在生物医学领域得到了广泛
的应用。此外，HA可以与多种癌细胞过度表达的CD44受体特异性结合，因此可以用作药物递送和癌症治疗的活性靶向载体。
[0007]本专利制备了二茂铁
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黄连素偶联药物，在水中与吲哚美辛共同诱导葡萄糖氧化酶自组装，然后由HA封装形成纳米药物，以实现癌症的靶向组合治疗以及抑制癌细胞的转移。

技术实现思路

[0008]专利技术目的：鉴于现有单一治疗的问题以及靶向治疗和组合治疗的优势，本专利技术提供了一种二茂铁
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黄连素/吲哚美辛@葡萄糖氧化酶@透明质酸纳米药物；本专利技术还提供了该纳米药物的制备方法以及应用。
[0009]技术方案：本专利技术所述二茂铁
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黄连素/吲哚美辛@葡萄糖氧化酶@透明质酸纳米药物的制备方法，包括如下步骤：
[0010](1)盐酸黄连素在高温真空条件下得到去甲基黄连素；
[0011](2)去甲基黄连素与溴乙醇反应得到羟乙基取代的去甲基黄连素；
[0012](3)羟乙基取代的去甲基黄连素溶解于甲醇中，然后加入硼氢化钠固体，室温反应12～24h后得到还原的羟乙基黄连素；
[0013](4)在有机溶剂中，脱水剂在催化剂催化下，对二茂铁甲酸与还原的羟乙基黄连素进行缩合得到二茂铁
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黄连素偶联药物前体；
[0014](5)二茂铁
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黄连素偶联药物前体与碘反应得到二茂铁
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黄连素偶联药物；
[0015](6)二茂铁
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黄连素偶联药物与吲哚美辛溶解在有机溶剂中，滴到葡萄糖氧化酶储备液中，然后加入透明质酸，超纯水中透析，即得到二茂铁
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黄连素/吲哚美辛@葡萄糖氧化酶@透明质酸自组装纳米药物。
[0016]进一步的，步骤(3)中，羟乙基取代的去甲基黄连素与硼氢化钠的物质的量之比为1：1.5～3，优选1:2。
[0017]进一步的，步骤(4)中，有机溶剂为吡啶、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃中任意一种或几种；脱水剂为N,N
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二环己基碳二亚胺、1
‑
(3
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二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐中任意一种或几种；催化剂为4
‑
二甲氨基吡啶；二茂铁甲酸、还原的羟乙基黄连素、脱水剂、催化剂的物质的量之比为1:1:2～3.5:0.2～0.8，优选1:1:2.5:0.5。
[0018]进一步的，步骤(5)中，二茂铁
‑
黄连素偶联药物前体与碘的物质的量之比为1:1～2.5，优选1:2。
[0019]进一步的，步骤(6)中，有机溶剂为二甲基亚砜、四氢呋喃、甲醇、N,N
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二甲基甲酰胺中任意一种或几种。
[0020]进一步的，步骤(6)中，二茂铁
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黄连素偶联药物、吲哚美辛、葡萄糖氧化酶、透明质酸的质量之比为1～3:0.5～3:10:1～3，优选3:1.5:10:1.5。
[0021]进一步的，步骤(6)中，透析的时间为6～24h。
[0022]按照上述方法制备二茂铁
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黄连素/吲哚美辛@葡萄糖氧化酶@透明质酸纳米药物也在本专利技术的保护范围内。
[0023]本专利技术还进一步公开了所述纳米药物在制备抗癌药物中的应用。其中，所述肿瘤为肝癌。所述药物能够诱导癌细胞凋亡，抑制癌细胞转移。
[0024]本专利技术中二茂铁
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黄连素偶联药物合成路线如下：
[0025][0026]有益效本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种二茂铁
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黄连素/吲哚美辛@葡萄糖氧化酶@透明质酸靶向抗癌纳米药物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)盐酸黄连素在高温真空条件下得到去甲基黄连素；(2)去甲基黄连素与溴乙醇反应得到羟乙基黄连素；(3)羟乙基黄连素溶解于甲醇中，然后加入硼氢化钠固体，室温反应得到还原的羟乙基黄连素；(4)在有机溶剂中，脱水剂在催化剂催化下，对二茂铁甲酸与还原的羟乙基黄连素进行缩合得到二茂铁
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黄连素偶联药物前体；(5)二茂铁
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黄连素偶联药物前体与碘反应得到二茂铁
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黄连素偶联药物；(6)二茂铁
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黄连素偶联药物与吲哚美辛溶解在有机溶剂中，滴到葡萄糖氧化酶储备液中，然后加入透明质酸，超纯水中透析，即得到二茂铁
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黄连素/吲哚美辛@葡萄糖氧化酶@透明质酸自组装纳米药物。2.根据权利要求1所述的二茂铁
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黄连素/吲哚美辛@葡萄糖氧化酶@透明质酸靶向抗癌纳米药物的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述羟乙基黄连素与硼氢化钠的物质的量之比为1:1.5～3。3.根据权利要求1所述的二茂铁
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黄连素/吲哚美辛@葡萄糖氧化酶@透明质酸靶向抗癌纳米药物的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，有机溶剂为吡啶、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃中任意一种或几种；脱水剂为N,N
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二环己基碳二亚胺、1
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(3
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二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐中...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉远辉，程宇，
申请(专利权)人：东南大学，
类型：发明
国别省市：