用于治疗房性心律失常的TASK-1抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及具有式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其用于治疗和/或预防对象的房性心律失常，其中R1是乙基、

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗房性心律失常的TASK
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1抑制剂
[0001]本专利技术涉及具有式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其用于治疗和/或预防对象的房性心律失常
[0002][0003]其中R1是乙基、
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H或甲基，并且R2是具有式(II)所示结构的侧链
[0004][0005]其中X1为C＝O、CH2、C＝S、C
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OH、C
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NH2或C
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NO2，X2至X4独立地选自CH2、C＝O、C＝S、C
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OH和C
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NH2或R2为
‑
NH2。本专利技术还涉及与所述化合物有关的药物组合物和试剂盒。
[0006]房颤(AF)是最常见的心律失常。在西方世界，有2％的人口患有持续性房颤，这与心力衰竭、血栓栓塞性事件和死亡率增加的风险有关。在许多情况下，有症状的卒中后会首先检测到房颤。在过去的几年中，房颤患者的住院率不断增加。由于人口结构的变化，可以预见的是，在未来的几十年中，房颤患者的数量将大大增加(Kirchhof等人，(2016),Eur Heart J 37:2893
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962；Schmidt等人，(2011),Vasc Health Risk Manag 7:193
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202；Singh等人，(2007),N Engl J Med357:987
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99；Kuck等人，(2016)；N Engl J Med 374:2235
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45)。
[0007]当前可用的恢复AF的侵入性和非侵入性方法显示出低功效和高AF复发率。当前的抗心律失常疗法由于缺乏特异性而效率低下，这是由于对房颤的病理生理和分子诱导剂的了解不足。目前，β肾上腺素受体抑制剂、氟卡尼、普罗帕酮、洋地黄苷和胺碘酮已被用作房颤患者的药物治疗。这些抗心律失常药物非选择性地靶向离子通道，这在许多情况下，与患者的严重副作用有关。这些药物大多数是多通道抑制剂，因此不仅在心房而且在心脏心室组织中都靶向离子通道，导致心室副作用和室性心律失常的风险增加。在过去的几年中，人们一直在寻找与房颤诱导有关的心房选择性靶点。然而，目前尚无能够实现心房特异性治疗的治疗靶点(Ravens和Odening(2017),Pharmacol Ther 176:13
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21；Voigt&Dobrev(2016)；Card Electrophysiol Clin 8:411
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21；Ravens等人，(2013),J Physiol 591:4087
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97)。
[0008]2014年，发现了一个新的心房选择性离子通道，即两孔结构域钾通道TASK
‑
1(TWIK相关的酸敏感性K(+)
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1)。TASK
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1抑制剂已经在例如US2015/0018342A1中有所描述。房颤患
者中，该通道显示明显上调。从房颤患者分离的人心房心肌细胞的膜片钳实验表明，TASK
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1通道促成典型的心房动作电位的病理生理上缩短。AF患者心房动作电位的缩短是AF的重要诱导剂和稳定剂。功能数据显示TASK
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1通道上调将房颤患者的房颤潜在电位持续时间缩短了约30％(Schmidt等人(2015),Circulation 132:82
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92；Schmidt等人，(2012),Dtsch Med Wochenschr 137:1654
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8；Schmidt等人，(2014),Eur J Pharmacol 738:250
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5；Schmidt等人，(2017),Eur Heart J 38:1764
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74)。
[0009]目前，多沙普仑在临床上用于因中枢神经系统(CNS)的作用而引起的药物诱导的呼吸抑制，用于高碳酸血症，用于全身麻醉后呼吸困难以及用于新生儿以增强呼吸。
[0010]因此，本领域需要提供用于治疗和预防房性心律失常的改进的手段和方法，其至少部分地避免了现有技术的缺点。具有独立权利要求的特征的本专利技术的手段和方法解决了该问题。从属权利要求中列出了可以以独立的方式或以任意组合实现的优选实施方案。
[0011]因此，本专利技术涉及具有式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其用于治疗和/或预防对象的房性心律失常
[0012][0013]其中
[0014]R1是乙基、
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H或甲基，并且
[0015]R2是具有如式(II)所示的结构的侧链
[0016][0017]其中
[0018]X1为C＝O、CH2、C＝S、C
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OH、C
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NH2或C
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NO2，
[0019]X2至X4独立地选自CH2、C＝O、C＝S、C
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OH和C
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NH2，
[0020]或R2为
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NH2。
[0021]如下所用，术语“具有”、“包含”或“包括”或其任意语法变化形式以非排他性方式使用。因此，这些术语既可以指其中除了由这些术语引入的特征外在此上下文中描述的实体中不存在其他特征的情况，也可以指其中具有一个或多于一个其他特征的情况。例如，表
述“A具有B”、“A包含B”和“A包括B”都可以指其中除了B之外A中不存在其他要素(即，其中A由且仅由B组成)的情况，和其中除了B之外实体A中还存在一个或多于一个其他要素，例如要素C、要素C和D或甚至其他要素的情况。因此，优选地，具有式(I)所示结构的化合物优选由所示结构组成。
[0022]此外，如下所用，术语“优选地”、“更优选地”、“最优选地”、“具体地”、“更具体地”、“特别地”，“更特别地”或类似的术语与任选的特征结合使用，而不限制进一步的可能性。因此，由这些术语引入的特征是任选的特征，并且无意以任何方式限制权利要求的范围。如技术人员将认识到的，本专利技术可以通过使用替代特征来执行。类似地，通过“在一个实施方案中”引入的特征或类似表达旨在为任选的特征，其不限制本专利技术的其他实施方案，不限制本专利技术的范围，并且不限制以这种方式引入的特征与本专利技术的其他任选或非任选的特征的组合。
[0023]如本文所用，除非另有说明，术语“标准条件”是指IUPAC标准环境温度和压力(SATP)条件，即优选25℃的温度和100kPa的绝对压力；还优选地，标准条件包括pH为7。此外，如果没有另外说明，术语“约”涉及具有相关领域中公认的技术精度的指示值，优选地涉及指示值
±
20％，更优选
±
10％，最优选
±
5％。此外，术语“基本上”表示不存在对指示结果或使用有影响的偏差，即潜在偏差不会使指示结果偏差超过
±
20％，更优选本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其用于治疗和/或预防对象的房性心律失常，其中R1是乙基、
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H或甲基，并且R2是具有如式(II)所示结构的侧链，其中X1为C＝O、CH2、C＝S、C
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OH、C
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NH2或C
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NO2，X2至X4独立地选自CH2、C＝O、C＝S、C
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OH和C
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NH2，或R2为
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NH2。2.根据权利要求1所述之用途的化合物，其中R1为乙基且X2至X4为CH2。3.根据权利要求1或2所述之用途的化合物，其中X1为C＝O或CH2，优选为C＝O。4.根据权利要求1至3中任一项所述之用途的化合物，其中所述化合物具有式(III)、(IV)、(V)或(VI)的结构
5.根据权利要求1至4中任一项所述之用途的化合物，其中所述房性心律失常是房颤、房扑、房性期前收缩、室上性心动过速、病态窦房结综合征和沃
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帕
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怀综合征，优选为房颤。6.根据权利要求1至5中任一项所述之用途的化合物，其中所述房性心律失常是新发性房颤、阵发性房颤、持续性房颤或永久性房颤。7.根据权利要求1至6中任一项所述之用途的化合物，其中用途包括避免由中枢神经刺激引起的副作用，特别是癫痫发作、感觉异常、躁动不安、神志不清、恶心、呕...

【专利技术属性】
技术研发人员：康斯坦丝，
申请(专利权)人：菲利普斯大学马尔堡分校，
类型：发明
国别省市：