2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的固体形式制造技术

本发明专利技术涉及2‑(3,5‑二氯‑4‑((5‑异丙基‑6‑氧代‑1,6‑二氢哒嗪‑3‑基)氧基)苯基)‑3,5‑二氧代‑2,3,4,5‑四氢‑1,2,4‑三嗪‑6‑腈的晶型、共晶体、盐和无定形固体分散体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的固体形式相关申请的交叉应用本申请要求2018年7月2日提交的美国临时申请号为62/692,914的优先权，其内容通过引用以其整体并入本文。通过引用并入序列表名为“MDRI-024_SEQ_LISTING.txt”的文本文件的内容于2019年5月21日创建，大小为3.66KB，该文本通过引用以其整体并入。专利
本专利技术涉及2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(化合物A)的晶型、共晶体、盐和无定形固体分散体。专利技术背景甲状腺激素对于正常生长和发育以及维持代谢稳态是至关重要的(PaulM.Yen，《生理学评论》，第81(3)卷：第1097-1126页(2001))。甲状腺激素的循环水平受到下丘脑/垂体/甲状腺(HPT)轴的反馈机制的严格调节。会导致甲状腺功能减退或甲亢的甲状腺功能异常可以清楚地表明，甲状腺激素对心脏功能、体重、代谢、代谢率、体温、胆固醇、骨骼、肌肉和行为产生深远的影响。甲状腺激素的生物学活性由甲状腺激素受体(TR或THR)介导(M.A.Lazar，《内分泌评论》，第14卷：第348-399页(1993))。TR属于被称为核受体的超家族。TR与作为配体诱导转录因子的类视黄醇受体形成异二聚体。TR具有配体结合结构域、DNA结合结构域和氨基末端结构域，并通过与DNA响应元件以及与各种核共激活因子和共抑制因子的相互作用来调节基因表达。甲状腺激素受体源自两个独立的基因，α和β。这些不同的基因产物通过分化RNA加工产生了他们各自的受体的多种形式。主要的甲状腺受体亚型为α1、α2、β1和β2。甲状腺激素受体α1、β1和β2结合甲状腺激素。已经表明，甲状腺激素受体亚型在其对特定生物学反应的贡献上存在差异。近期研究表明，TRβ1在调节TRH(促甲状腺激素释放激素)和调节肝脏中的甲状腺激素作用中起重要作用。TRβ2在调节TSH(甲状腺刺激激素)中起重要作用(Abel等人，临床研究杂志，第104卷：第291-300页(1999))。TRβ1在调节心率中起重要作用(B.Gloss等人，内分泌学，第142卷：第544-550页(2001)；C.Johansson等人，美国生理学杂志，第275卷：第R640-R646页(1998))。已致力于合成表现出增强的甲状腺激素受体β选择性和/或组织选择性作用的甲状腺激素类似物。此类甲状腺激素模拟物可导致体重、脂质、胆固醇和脂蛋白的预期内的下降，伴随着减少了对心血管功能或下丘脑/垂体/甲状腺轴正常功能的影响(参见，例如，Joharapurkar等人，《药物化学杂志》，2012，第55卷(第12期)，第5649–5675页)。避免甲状腺功能亢进和甲状腺功能低下的不良影响同时又保持甲状腺激素的有益作用的甲状腺激素类似物的开发将为患有代谢疾病(如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病)以及其他病症和疾病(如脂肪肝和NASH、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌、甲状腺疾病、甲状腺激素抵抗综合征(RTH)和相关病症和疾病)的患者开辟新的治疗途径。专利技术概述本专利技术提供了2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(化合物A)的晶型、共晶体、盐和无定形固体分散体。本专利技术的一个方面涉及化合物A的结晶盐。本专利技术的另一方面涉及包含本文公开的结晶盐的药物组合物。在一些实施方式中，所述的结晶盐的特征是具有抗衡离子，其中抗衡离子选自L-赖氨酸、L-精氨酸、2-羟基-N,N,N-三甲基乙-1-铵、二乙胺、乙醇胺、乙醇-2-二乙胺、Na+、Mg2+、K+、Ca2+、二乙醇胺、三乙醇胺、L-组氨酸和葡甲胺。在一些实施方式中，所述的抗衡离子是L-赖氨酸。在一些实施方式中，所述的抗衡离子是L-精氨酸。在一些实施方式中，所述的抗衡离子是2-羟基-N,N,N-三甲基乙-1-铵。在一些实施方式中，所述的结晶盐(L-赖氨酸盐)的特征在于其X射线粉末衍射图谱包括在约8.70、9.22、11.3、17.0和24.8度2θ的峰，其中，所述X射线粉末衍射图谱使用CuKα辐射源获得。在一些实施方式中，所述的结晶盐具有与图76所示的基本相似的X射线衍射图谱。在一些实施方式中，所述的结晶盐的熔点约为250℃。在一些实施方式中，所述的结晶盐具有与图67-70中任一所示的基本相似的X射线衍射图谱。在一些实施方式中，所述的结晶盐的熔点约为200℃。在一些实施方式中，所述的结晶盐具有与图66所示的基本相似的X射线衍射图谱。在一些实施方式中，所述的结晶盐的熔点为约229℃。在一些实施方式中，所述的结晶盐具有大于90重量％的化合物A的纯度。在一些实施方式中，所述的结晶盐具有大于95重量％的化合物A的纯度。在一些实施方式中，所述的结晶盐具有大于99重量％的化合物A的纯度。本专利技术的另一方面涉及化合物A的一种晶型(晶型B)，其特征在于X射线粉末衍射图谱包括在约5.92、11.8和17.5度2θ的峰，其中，所述X射线粉末衍射图谱使用CuKα辐射源获得。在一些实施方式中，晶型B具有与图2所示的基本相似的X射线衍射图谱。本专利技术的另一方面涉及化合物A的一种晶型(晶型C)，其特征在于X射线粉末衍射图谱包括在约5.74、11.5、17.7、19.3、19.7、21.4、24.3度2θ的峰，其中，所述X射线粉末衍射图谱使用CuKα辐射源获得。在一些实施方式中，晶型C具有与图3所示的基本相似的X射线衍射图谱。本专利技术的另一方面涉及化合物A的一种晶型(晶型D)，其特征在于X射线粉末衍射图谱包括在约5.52、8.52、11.0、16.5、18.3、21.0、21.2和4.0度2θ的峰，其中，所述X射线粉末衍射图谱使用CuKα辐射源获得。在一些实施方式中，晶型D具有与图4所示的基本相似的X射线衍射图谱。本专利技术的另一方面涉及化合物A的一种晶型(晶型E)，其特征在于X射线粉末衍射图谱包括在约7.13、10.8、12.3、14.1、14.7、15.5、16.1、17.5、18.1、19.9、20.2、21.0、21.2、22.7、22.9、24.4、25.3和26.3度2θ的峰，其中，所述X射线粉末衍射图谱使用CuKα辐射源获得。在一些实施方式中，晶型E具有与图5所示的基本相似的X射线衍射图谱。本专利技术的另一方面涉及化合物A的一种晶型(晶型F)，其特征在于X射线粉末衍射图谱包括在约10.1、10.4、11.4、13.9、16.2、16.4、17.1、22.0、23.8和29.5度2θ的峰，其中，所述X射线粉本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(“化合物A”)的结晶盐。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180702 US 62/692,9141.一种2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(“化合物A”)的结晶盐。


2.根据权利要求1所述的结晶盐，其特征为具有抗衡离子，其中，所述抗衡离子选自L-赖氨酸、L-精氨酸、2-羟基-N,N,N-三甲基乙烷-1-铵、二乙胺、乙醇胺、乙醇-2-二乙胺、Na+、Mg2+、K+、Ca2+、二乙醇胺、三乙醇胺、L-组氨酸和葡甲胺。


3.根据权利要求1所述的结晶盐，其特征在于，所述抗衡离子是L-赖氨酸。


4.根据权利要求1所述的结晶盐，其特征在于，所述抗衡离子是L-精氨酸。


5.根据权利要求1所述的结晶盐，其特征在于，所述抗衡离子是2-羟基-N,N,N-三甲基乙烷-1-铵。


6.根据权利要求3所述的结晶盐，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱包括在约8.70、9.22、11.3、17.0和24.8度2θ的峰，其中使用CuKα辐射源获得该X射线粉末衍射图谱。


7.根据权利要求3所述的结晶盐，其具有与图76所示的基本相似的X射线衍射图谱。


8.根据权利要求3所述的结晶盐，其熔点为约250℃。


9.根据权利要求4所述的结晶盐，其具有与图67-70中任一所示的基本相似的X射线衍射图谱。


10.根据权利要求4所述的结晶盐，其熔点为约200℃。


11.根据权利要求5所述的结晶盐，其具有与图66所示的基本相似的X射线衍射图谱。


12.根据权利要求5所述的结晶盐，其熔点为约229℃。


13.根据权利要求1-12中任一项所述的结晶盐，其具有大于90重量％的化合物A的纯度。


14.根据权利要求1-12中任一项所述的结晶盐，其具有大于95重量％的化合物A的纯度。


15.根据权利要求1-12中任一项所述的结晶盐，其具有大于99重量％的化合物A的纯度。


16.一种药物组合物，包括权利要求1-15中任一项所述的结晶盐。


17.一种2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的晶型(晶型B)，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱包括在约5.92、11.8和17.5度2θ的峰，其中使用CuKα辐射源获得该X射线粉末衍射图谱。


18.根据权利要求17所述的晶型，其具有与图2所示的基本相似的X射线衍射图谱。


19.一种2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的晶型(晶型C)，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱包括在约5.74、11.5、17.7、19.3、19.7、21.4、24.3度2θ的峰，其中使用CuKα辐射源获得该X射线粉末衍射图谱。


20.根据权利要求19所述的晶型，其具有与图3所示的基本相似的X射线衍射图谱。


21.一种2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的晶型(晶型D)，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱包括在约5.52、8.52、11.0、16.5、18.3、21.0、21.2和24.0度2θ的峰，其中使用CuKα辐射源获得该X射线粉末衍射图谱。


22.根据权利要求21所述的晶型，其具有与图4所示的基本相似的X射线衍射图谱。


23.一种2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的晶型(晶型E)，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱包括在约7.13、10.8、12.3、14.1、14.7、15.5、16.1、17.5、18.1、19.9、20.2、21.0、21.2、22.7、22.9、24.4、25.3和26.3度2θ的峰，其中使用CuKα辐射源获得该X射线粉末衍射图谱。


24.根据权利要求23所述的晶型，其具有与图5所示的基本相似的X射线衍射图谱。


25.一种2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的晶型(晶型F)，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱包括在约10.1、10.4、11.4、13.9、16.2、16.4、17.1、22.0、23.8和29.5度2θ的峰，其中使用CuKα辐射源获得该X射线粉末衍射图谱。


26.根据权利要求25所述的晶型，其具有与图6所示的基本相似的X射线衍射图谱。


27.一种2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的晶型(晶型G)，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱包括在约9.50、12.9、16.7、17.3、19.5、20.2、25.6和28.3度2θ的峰，其中使用CuKα辐射源获得该X射线粉末衍射图谱。


28.根据权利要求27所述的晶型，其具有与图7所示的基本相似的X射线衍射图谱。


29.一种2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的晶型(晶型H)，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱包括在约9.22、19.8、23.6、25.9和28.0度2θ的峰，其中使用CuKα辐射源获得该X射线粉末衍射图谱。


30.根据权利要求29所述的晶型，其具有与图8所示的基本相似的X射线衍射图谱。


31.一种2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的晶型(晶型I)，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱包括在约5.77、9.30、10.2、11.6和21.9度2θ的峰，其中使用CuKα辐射源获得该X射线粉末衍射图谱。


32.根据权利要求31所述的晶型，其具有与图9所示的基本相似的X射线衍射图谱。


33.一种2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的晶型(晶型K)，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱包括在约8.42、11.4、14.5、18.9、21.1和21.6度2θ的峰，其中使用CuKα辐射源获得该X射线粉末衍射图谱。


34.根据权利要求33所述的晶型，其具有与图10所示的基本相似的X射线衍射图谱。


35.一种2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的晶型(晶型L)，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱包括在约10.5、11.5、11.9、15.2、15.7、16.0、16.9、17.1、18.4、18.7、22.0、22.8、23.5和26.4度2θ的峰，其中使用CuKα辐射源获得该X射线粉末衍射图谱。


36.根据权利要求35所述的晶型，其具有与图11所示的基本相似的X射线衍射图谱。


37.一种2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的晶型(晶型S+T)，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱包括在约7.42、10.5、11.3、12.4、14.3、15.8、16.8、17.7、18.1、18.4、20.1、20.5、21.1、21.9、23.2、25.5、26.9和28.3度2θ的峰，其中使用CuKα辐射源获得该X射线粉末衍射图谱。


38.根据权利要求37所述的晶型，其具有与图12所示的基本相似的X射线衍射图谱。


39.一种2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的晶型(晶型S)，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱包括在约10.5、12.3、14.4、15.8、16.7、17.7、18.1、18.4、20.1、20.6、21.2、21.9、23.3、24.4、25.5和27.8度2θ的峰，其中使用CuKα辐射源获得该X射线粉末衍射图谱。


40.根据权利要求39所述的晶型，其具有与图13所示的基本相似的X射线衍射图谱。


41.一种2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的晶型(晶型U)，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱包括在约5.79、8.43、11.4、11.6、14.5、18.9、21.1和21.6度2θ的峰，其中使用CuKα辐射源获得该X射线粉末衍射图谱。


42.根据权利要求41所述的晶型，其具有与图14所示的基本相似的X射线衍射图谱。


43.一种2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的晶型(晶型V)，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱包括在约6.35、10.6、15.6、16.5、16.8和18.3度2θ的峰，其中使用CuKα辐射源获得该X射线粉末衍射图谱。


44.根据权利要求43所述的晶型，其具有与图15所示的基本相似的X射线衍射图谱。


45.一种2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的晶型(晶型W)，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱包括在约10.1、10.4、10.7、11.7、13.9、24.4和29.5度2θ的峰，其中使用CuKα辐射源获得该X射线粉末衍射图谱。


46.根据权利要求45所述的晶型，其具有与图16所示的基本相似的X射线衍射图谱。


47.一种2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的晶型(晶型X)，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱包括在约9.66、10.2、10.5、11.2、18.7和24.7度2θ的峰，其中使用CuKα辐射源获得该X射线粉末衍射图谱。


48.根据权利要求47所述的晶型，其具有与图17所示的基本相似的X射线衍射图谱。


49.一种2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的晶型(晶型Y)，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱包括在约6.51、13.0、13.3、19.5和24.2度2θ的峰，其中使用CuKα辐射源获得该X射线粉末衍射图谱。


50.根据权利要求49所述的晶型，其具有与图18所示的基本相似的X射线衍射图谱。


51.一种2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的晶型(晶型Z)，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱包括在约10.6...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·米尔赫拉比，M·乔纳斯，P·K·巴楚，
申请(专利权)人：马德里加尔制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US