杂芳基取代的磺酰胺化合物及其作为钠通道抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗与电压门控钠通道相关的疾病或病况，例如癫痫的作为立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物的杂芳基取代的磺酰胺化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂芳基取代的磺酰胺化合物及其作为钠通道抑制剂的用途专利
本专利技术涉及杂芳基取代的磺酰胺化合物和包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物和所述药物组合物治疗钠通道介导的疾病或病况(例如癫痫和/或癫痫发作病症)以及与钠通道的介导相关的其它疾病和病况的方法。专利技术背景电压门控钠通道(NaV)是肌肉和神经中细胞兴奋的关键决定因素(Hille，B，IonChannelsofExcitableMembranes(2001)，Sunderland，MA，SinauerAssociates，Inc.)。尤其是四种亚型：NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3和NaV1.6，占中枢神经系统的神经元中的大部分钠电流。NaV1.3主要通过胚胎表达。在新生儿期之后，NaV1.1、NaV1.2和NaV1.6是调节大脑中的神经元信号传导的关键亚型(Catterall，W.A.，AnnualReviewofPharmacologyandToxicology(2014)，Vol.54，pp.317-338)。NaV1.5主要在心肌细胞中表达(Raymond，C.K.等，J.Biol.Chem.(2004)，Vol.279，No.44，pp.46234-41)，包括心房、心室、窦房结、房室结和心脏浦肯野纤维。人类NaV1.5的突变导致多种心律失常综合征，包括，例如，长QT3(LQT3)、布鲁加达综合征(BS)、遗传性心脏传导缺陷、突发性夜间猝死综合征(SUNDS)和婴儿猝死综合征(SIDS)(Liu，H.等，Am.J.Pharmacogenomics(2003)，Vol.3，No.3，pp.173-9)。钠通道阻滞剂疗法已经广泛用于治疗心律失常。癫痫是以当大脑中的兴奋和抑制信号的微妙平衡失去平衡时出现大脑中的过度同步兴奋为特征的病况。这可能由于过度兴奋或抑制不足而发生。编码NaV通道的基因的突变与两种类型的不平衡均有关。NaV1.1已经被认定为抑制性中间神经元的主要NaV亚型(Yu，F.H.等，Nat.Neurosci.(2006)，Vol.9，pp.1142-1149)。这些中间神经元的突触在包括兴奋性谷氨酸能神经元的许多其它神经元上。中间神经元中的动作电位诱导神经递质GABA释放到其它神经元上，使它们超极化，并且因此抑制兴奋。这导致了负反馈，该负反馈实现受控信号传导并且防止局部信号扩展成跨大的大脑区域传播的兴奋波。由于在抑制性中间神经元中的这种关键作用，损害NaV1.1通道功能的突变可能导致那些神经元不能激活和释放GABA(Ogiwara，I.等，J.Neurosci.(2007)，Vol.27，pp.5903-5914；Martin，M.S.等，J.Biol.Chem.(2010)，Vol.285，pp.9823-9834；Cheah，C.S.等，Channels(Austin)(2013)，Vol.7，pp.468-472；和Dutton，S.B.等，(2013)，Vol.49，pp.211-220)。结果是大脑的抑制性张力(inhibitorytone)的丧失并且不能控制谷氨酸能神经元的兴奋性。抑制性中间神经元的这种失效可以导致跨大脑区域的神经元的异常大范围同步激发(癫痫)。编码NaV1.1的基因(SCN1A)的突变分为两大类，导致全身性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)的突变，以及导致婴儿期严重肌阵挛性癫痫(SMEI)(也称为Dravet综合征或早期婴儿癫痫性脑病6(EIEE6))的突变(McKusik，V.K.等，AEpilepticEncephalopathy，EarlyInfantile6，EIEE6(2012)，OnlineMendelianInheritanceinMan:JohnHopkinsUniversity)。SMEI突变是杂合的常染色体显性突变，并且通常由基因缺失或截短引起，其导致具有很少功能或没有功能的通道。突变从头开始出现，或者在少数情况下已经显示在无症状的嵌合亲本中出现(Tuncer，F.N.等，EpilepsyResearch(2015)，Vol.113，pp.5-10)。患者出生时表型正常并且达到发育里程碑直到癫痫发作，通常为6个月至1岁。这次发作被认为是胚胎亚型NaV1.3的表达的正常下降并且NaV1.1的同时上升的结果。当NaV1.1通道未达到正常水平时，显露出表型(Cheah，C.S.等，Channels(Austin)(2013)，Vol.7，pp.468-472)。最初的癫痫发作通常由热性发作触发，并且可以表现为癫痫持续状态。在生命的最初几年，癫痫发作持续并且频率和严重程度增加，并且可以达到每天超过100次发作的频率。癫痫发作可能由发烧触发或者可能在没有明显原因的情况下自发出现。在癫痫发作之后，患者开始错过发育里程碑并且逐渐严重的明显认知和行为缺陷(Dravet，C.andOguni，H.，HandbookofClinicalNeurology(2013)，Vol.111，pp.627-633)。80％至85％的表型诊断的德拉韦综合征患者被认为具有应负责任的SCN1A的突变，而其它15％至20％的患者具有其它突变或病因不明。SMEI患者中癫痫的不明原因的猝死(SUDEP)率很高，估计为死于SUDEP的患者的37％，但这种灾难性后果的机制尚不清楚(Massey，C.A.等，NatureReviewsNeurology(2014)，Vol.10，pp.271-282)。非选择性靶向电压门控钠通道的临床上有用的抗癫痫药物(如卡马西平和苯妥英)对SMEI患者是禁忌，因为它们可以加剧这些患者的癫痫发作(Wilmshurst，J.M.等，Epilepsia(2015)，Vol.56，pp.1185-1197)。据推断，这是因为患者不能忍受NaV1.1功能的进一步降低。GEFS+通常是由错义SCN1A突变引起的，该突变诱导相对轻的通道功能障碍，与相对较轻的癫痫发作表型一致。已确认大量且不断增加的突变，并且表型的严重程度和外显率二者均显著不同。许多GEFS+患者超过了癫痫发作表型，然而并非所有的患者均超过，而且患有儿童期癫痫的GEFS+患者成年后比一般人群更容易患癫痫。导致与GABA能信号传导相关的其它基因缺陷的突变(如编码钠通道辅助亚单位的SCN1B和编码GABAA受体的亚单位的GABRG2)也可能造成GEFS+(Helbig，I.，SeminarsinNeurology(2015)Vol.35，pp.288-292)。已经开发出了转基因小鼠，其具有在SMEI和GEFS+患者中确认的相同突变。在这两种情况下，小鼠均很好地复制了人类表型，尽管表型的外显率可能受到遗传背景的显著影响。一些小鼠品系耐受突变相对较好，而在其它品系中，相同的突变可能导致剧烈的癫痫发作表型。推断这些差异是由于调节兴奋表型的其它基因的不同表达水平(Miller，A.R.等，Genes，Brain，andBehavior(2014)，Vol.13，pp.163-172；Mistry，A.M.等，NeurobiologyofD本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.作为单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或者其混合物的式(I)的化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180831 US 62/725,9601.作为单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或者其混合物的式(I)的化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：



其中：

是
m是1、2或3；
每个n是1或2；
X是直连键或-C(R7)R8-；
Y是直连键或-C(R9)R10-；
R1是烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的N-杂芳基；
R2是任选取代的5元N-杂芳基或任选取代的6元N-杂芳基；
R3是-O-或-N(R13)-；
R4和R5各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
每个R6独立地是氢、烷基、烯基、卤素、卤代烷基、氰基或-OR14；
或者在非相邻碳上的两个R6一起形成任选取代的亚烷基链，并且另一个R6是氢或烷基；
R7、R8、R9和R10各自独立地是氢、烷基、卤代烷基或-OR14；
或者R7和R9一起形成任选取代的亚烷基链，并且R8和R10如上所定义；
R11和R12各自独立地是氢、烷基、卤素或卤代烷基；
R13是氢、烷基或卤代烷基；以及
每个R14各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。


2.如权利要求1所述的化合物，其中：

是
R1是任选取代的芳基或任选取代的N-杂芳基；以及
m、n、X、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自如上在权利要求1中所述。


3.如权利要求2所述的化合物，其中：

是其中所述化合物具有下式(Ia)：



其中：
R1如上在权利要求2中所述；以及
m、n、X、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13和R14各自如上在权利要求1中所定义。


4.如权利要求3所述的化合物，其中R3是-N(R13)-，其中所述式(Ia)的化合物具有下式(Ia1)：



其中：
R1如上在权利要求2中所述；以及
m、n、X、Y、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13和R14各自如上在权利要求1中所定义。


5.如权利要求4所述的化合物，其中R1是任选取代的芳基。


6.如权利要求5所述的化合物，其中：
m是1；
n是1或2；
X是直连键；
Y是-C(R9)R10；
R2是任选取代的5元N-杂芳基，其选自任选取代的噻唑基或任选取代的异噻唑基；
R4和R5各自独立地是氢或烷基；
R6是氢或烷基；
R9和R10各自独立地是氢或烷基；
R11是氢、卤素、烷基或卤代烷基；以及
R13是氢或烷基。


7.如权利要求6所述的化合物，其选自作为单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或者其混合物的下述化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：
(S)-5-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-6-甲基-N-(噻唑-4-基)吡啶-2-磺酰胺；
(S)-5-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-4-甲基-N-(噻唑-4-基)吡啶-2-磺酰胺；
(S)-5-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(异噻唑-3-基)-4-甲基吡啶-2-磺酰胺；
(S)-5-((1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-4-甲基-N-(噻唑-4-基)吡啶-2-磺酰胺；
(S)-5-((1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-4-甲基-N-(噻唑-4-基)吡啶-2-磺酰胺；
(S)-5-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-4-(二氟甲基)-N-(噻唑-4-基)吡啶-2-磺酰胺；
4-甲基-5-(甲基((S)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)吡啶-2-磺酰胺；
(S)-5-((1-(2,5-二氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-4-甲基-N-(噻唑-4-基)吡啶-2-磺酰胺；
(S)-5-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰胺；
(S)-5-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰胺；和
(S)-3-氟-5-((1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-4-甲基-N-(噻唑-4-基)吡啶-2-磺酰胺。


8.如权利要求5所述的化合物，其中：
m是1；
n是1或2；
X是直连键；
Y是-C(R9)R10；
R2是任选取代的6元N-杂芳基，其选自任选取代的吡啶基；
R4和R5各自独立地是氢或烷基；
R6是氢或烷基；
R9和R10各自独立地是氢或烷基；
R11是氢、卤素、烷基或卤代烷基；以及
R13是氢或烷基。


9.如权利要求8所述的化合物，其选自作为单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或者其混合物的下述化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：
(S)-5-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲基吡啶-2-磺酰胺；
(S)-5-((1-苄基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-3-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲基吡啶-2-磺酰胺；和
(S)-3-氟-5-((1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲基吡啶-2-磺酰胺。


10.如权利要求5所述的化合物，其中：
m是1或2；
n是1或2；
X是-C(R7)R8；
Y是-C(R9)R10；
R2是任选取代的5元N-杂芳基，其选自任选取代的噻唑基或任选取代的异噻唑基；
R4和R5各自独立地是氢或烷基；
每个R6是氢或烷基；
或者在非相邻碳上的两个R6一起形成任选取代的亚烷基链；
R7、R8、R9和R10各自独立地是氢或烷基；
或者R7和R9一起形成任选取代的亚烷基链，并且R8和R10如上所定义；
R11是氢、卤素、烷基或卤代烷基；以及
R13是氢或烷基。


11.如权利要求10所述的化合物，其选自作为单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或者其混合物的下述化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：
(R)-4-甲基-5-(甲基(1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氨基)-N-(噻唑-4-基)吡啶-2-磺酰胺；
5-((1-苄基哌啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基-N-(噻唑-4-基)吡啶-2-磺酰胺；
5-((1-苄基哌啶-4-基)(甲基)氨基)-3-氟-4-甲基-N-(噻唑-4-基)吡啶-2-磺酰胺；
5-(((1R,5S,8r)-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(甲基)氨基)-4-甲基-N-(噻唑-4-基)吡啶-2-磺酰胺；
5-((1-苄基哌啶-4-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰胺；
5-((1-(2,5-二氟苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰胺；
5-((1-(3-氯苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-N-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰胺；
5-(((1R,5S,8r)-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(甲基)氨基)-3-氟-4-甲基-N-(噻唑-4-基)吡啶-2-磺酰胺；
5-((1-苄基哌啶-4-基)(甲基)氨基)-3-氟-N-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰胺；和
5-(((1R,3r,5S)-8-(2,5-二氟苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)-4-甲基-N-(噻唑-4-基)吡啶-2-磺酰胺。


12.如权利要求5所述的化合物，其中：
m是1或2；
n是1或2；
X是-C(R7)R8；
Y是-C(R9)R10；
R2是任选取代的6元N-杂芳基，其选自任选取代的吡啶基；
R4和R5各自独立地是氢或烷基；
每个R6是氢或烷基；
或者在非相邻碳上的两个R6一起形成任选取代的亚烷基链；
R7、R8、R9和R10各自独立地是氢或烷基；
或者R7和R9一起形成任选取代的亚烷基链，并且R8和R10如上所定义；
R11是氢、卤素、烷基或卤代烷基；以及
R13是氢或烷基。


13.如权利要求12所述的化合物，其选自作为单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或者其混合物的下述化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：
5-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲基吡啶-2-磺酰胺；
5-((1-苄基哌啶-4-基)(甲基)氨基)-3-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-磺酰胺；
5-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰胺；
5-((1-苄基哌啶-4-基)(甲基)氨基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰胺；
5-((1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰胺；
5-((1-苄基哌啶-4-基)(甲基)氨基)-3-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲基吡啶-2-磺酰胺；
3-氟-5-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲基吡啶-2-磺酰胺；
(R)-3-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲基-5-(甲基(1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-磺酰胺；
5-(((1R,3s,5S)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)-3-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲基吡啶-2-磺酰胺；
5-((1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲基吡啶-2-磺酰胺；和
5-(((1R,5S,8r)-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(甲基)氨基)-3-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲基吡啶-2-磺酰胺。


14.如权利要求4所述的化合物，其中R1是任选取代的杂芳基。


15.如权利要求14所述的化合物，其中：
m是1；
n是1或2；
X是直连键；
Y是-C(R9)R10；
R2是任选取代的5元N-杂芳基，其选自任选取代的噻唑基或任选取代的异噻唑基；
R4和R5各自独立地是氢或烷基；
R6是氢或烷基；
R9和R10各自独立地是氢或烷基；
R11是氢、卤素、烷基或卤代烷基；以及
R13是氢或烷基。


16.如权利要求15所述的化合物，其选自作为单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或者其混合物的下述化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：
(S)-5-((1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-4-甲基-N-(噻唑-4-基)吡啶-2-磺酰胺；
(S)-5-((1-((4-环丙基噻唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-4-甲基-N-(噻唑-4-基)吡啶-2-磺酰胺；和
(S)-5-((1-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-4-甲基-N-(噻唑-4-基)吡啶-2-磺酰胺。


17.如权利要求3所述的化合物，其中R3是-O-，其中所述式(Ia)的化合物具有下式(Ia2)：



其中：
R1如上在权利要求2中所述；以及
m、n、X、Y、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R14各自如上在权利要求1中所定义。


18.如权利要求17所述的化合物，其中R1是任选取代的芳基。


19.如权利要求18所述的化合物，其中：
m是1；
n是1或2；
X是-C(R7)R8；
Y是-C(R9)R10；
R2是任选取代的5元N-杂芳基，其选自任选取代的噻唑基或任选取代的异噻唑基；
R4和R5各自独立地是氢或烷基；
R6是氢或烷基；
R7、R8、R9和R10各自独立地是氢或烷基；以及
R11是氢、卤素、烷基或卤代烷基。


20.如权利要求19所述的化合物，其选自作为单独的立体异构体、对映异构体或互变异构体或者其混合物的下述化合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：
(R)-4-甲基-5-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)吡啶-2-磺酰胺；
5-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-4-甲基-N-(噻唑-4-基)吡啶-2-磺酰胺；
(R)-3-氟-4-甲基-5-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)吡啶-2-磺酰胺；和
5-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰胺。


21.如权利要求18所述的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒂洛·福肯，让克里斯托夫·安德烈斯，克里斯汀·尼科尔·伯福德，克里斯托夫·马丁·德纳德，迈克尔·爱德华·格里伍德，贾琦，弗纳·亚历山大·洛夫斯特兰德，史蒂文·西格蒙德·韦索洛斯基，迈克尔·斯科特·威尔逊，
申请(专利权)人：泽农医药公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA