手性二芳基-β-内酰胺类化合物及其制备方法和制药用途技术

本发明专利技术属于新药研发中合成药物化学领域，涉及如下通式结构的具有抗肿瘤活性的新型手性二芳基‑β‑内酰胺类化合物及其在抗肿瘤药物研发中的应用。本发明专利技术还包括所述化合物、其药学盐及其复方药物在制备预防或治疗与肿瘤相关疾病的药物中的应用。本发明专利技术提供的化合物或其在药学上可接受的盐能通过抑制微管蛋白聚集抑制肿瘤细胞增殖的调控机制，在体外、体内有效抑制裸鼠移植肿瘤的生长，可用于制备预防或治疗与肿瘤相关疾病的药物；所述与肿瘤相关疾病包括良、恶性肿瘤以及肿瘤引起的其他疾病。

【技术实现步骤摘要】
手性二芳基-β-内酰胺类化合物及其制备方法和制药用途
本专利技术属于新药研发合成药物化学领域，涉及具有抗肿瘤活性的新型手性二芳基-β-内酰胺类化合物、制备方法、体内外抗肿瘤活性以及该类化合物及其可接受的药学盐或以其为成分之一的复方药物在制备预防和治疗肿瘤相关疾病的药物中的应用。
技术介绍
据资料记载，2018年9月世界卫生组织于美国《CA:ACancerJournalforClinicians》杂志在线发表了《GlobalCancerStatistics2018》报告，报道了全球癌症的发病情况日益严峻，其中2018年新发病例高达1810万，同期死亡病例高达960万。由于人口老龄化、吸烟、不健康饮食等因素，预测到2030年全世界每年新增病例将达2200万例，同期癌症的死亡人数也将从每年的960万例上升至1300万例。业内共识，癌症的发生与发展是一复杂的过程，其诱发因素多种多样，既有基因遗传与变异等内在因素，又有饮食习惯与生活环境等外在因素。目前的干预治疗手段也多种多样，包括手术切除、放射疗法以及化疗等；其中化疗是癌症治疗最为常见的一种手段，即采用一种或多种具有细胞毒性的抗肿瘤药物对癌症患者进行治疗。经过几十年的发展，被批准上市的抗肿瘤药物已有近百种，但是由于其易引起耐药性和缺乏选择性等缺点，传统的抗肿瘤药物并不能满足临床的需要；因此，克服传统化疗药物的缺点，寻找到更为高效、低毒的新型抗肿瘤药物是新药研发的热点和急需解决的重要问题。近年来以微管为靶点的新型抗肿瘤药物成为了抗肿瘤药物研究的热点之一，特别是以治疗实体瘤最有效的药物——紫杉醇、长春新碱为代表，更显示出微管作为肿瘤治疗的药物靶点具有十分优秀的效果和潜力。研究报道了微管(Tubulin)是构成细胞骨架的主要成分，是由α-微管蛋白与β-微管蛋白异二聚体聚合形成的细长中空管状蛋白；在细胞内，微管以其特有的聚集和解聚的动力学特性，在保持细胞形态、细胞运动以及细胞分裂与增殖等方面发挥不可或缺的作用，特别是在细胞有丝分裂过程中，α-微管蛋白与β-微管蛋白不断的聚合与解聚引起微管的运动，运动的微管将复制出的两套DNA分别迁移至细胞两级，最终完成细胞的分裂与增殖；恶性肿瘤细胞生长速度极快，细胞有丝分裂与转移异常旺盛，因此以微管为靶标，打破微管蛋白聚合与解聚的动态平衡，影响微管的正常生理功能，即可有选择性地抑制肿瘤细胞的分裂增殖(Science2013,339,587-590)。据最新研究表明，有关微管蛋白聚集抑制剂的研究尤其是针对康普立停(CombretastatinA-4)的结构改造研究已取得了大进展，其中康普立停的磷酸酯二钠盐(CA-4P)与BNC105的磷酸酯二钠盐(BNC105P)已分别进入III期和II期临床试验，用于多种实体瘤的治疗(J.Med.Chem.2016,59,8685-8711)；但该些药物仍具有一定毒副作用，在延长患者生存期等方面也存在不足，截止目前尚无一个药物被批准上市。基于现有技术的现状，本申请的专利技术人拟提供具有显著抗肿瘤活性的新型手性二芳基-β-内酰胺类微管蛋白聚集抑制剂以及血管生成抑制剂，具有较好的临床应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的是基于现有技术的现状，提供新型微管蛋白聚集抑制剂以及血管生成抑制剂，具体涉及具有显著抗肿瘤活性的新型手性二芳基-β-内酰胺类化合物及其制备方法以及该类化合物及其药学盐或以其为成分的复方药物在制备预防和治疗肿瘤相关疾病的药物中的应用。本专利技术提供了下述通式Ⅰ结构的新型手性二芳基-β-内酰胺类化合物或其药学盐，其中，R取自烷氧基、取代烷氧基、卤素、氨基、烷氨基、磺酰氨基、酰氨基。R’取自羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、卤素、烷基、氢。本专利技术中，优选的新型手性二芳基-β-内酰胺类化合物具有通式Ⅱ结构，其中，R基团为氢原子、烷基、烷基酰基、氨基取代的烷酰基、羧基取代的烷酰基、环烷基酰基、芳酰基、取代芳酰基、磺酰基。R’取自羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、卤素、烷基、氢。优选化合物为：本专利技术中，优选的新型手性二芳基-β-内酰胺类化合物还具有通式Ⅲ的结构，其中，R基团取自烷基、环烷基、卤素取代的烷基、苯基以及取代的苯基。R’取自羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、卤素、烷基、氢。优选化合物为：本专利技术中，优选的新型手性二芳基-β-内酰胺类化合物还具有通式Ⅳ的结构，其中，X基团为F、Cl、Br、I。R取自羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、卤素、烷基、氢。优选化合物为：本专利技术中所述的“药学上可接受的盐”，具体地可列举为与苹果酸、乳酸、樟脑磺酸、枸橼酸、富马酸、草酸等有机酸，以及磷酸、氢卤酸、硫酸、硝酸等无机酸形成的盐。本专利技术提供了手性二芳基-β-内酰胺类化合物及其制备方法，本专利技术的一个实施例中，参照文献(J.Med.Chem.2016,59,10329-10334)方法，按如下路线合成目标化合物1：试剂与条件:(a)Pd2(dba)3(1％),(R,R,R)-Ph-SKP(2.5％),K2CO3(aq.),CH2Cl2,25℃,3h；(b)Sn[N(TMS)2]2,toluene,reflux,3h；(c)TBAF,THF,0℃,1h；(d)i)BnCl,K2CO3,MeCN,reflux,12h；ii)B2(pin)2(1.3equiv),CuCl(5％),MeOH(1.5equiv),PPh3(15％),t-BuOLi(10％),THF,25℃,12h；iii)NaBO3·4H2O,H2O,THF,25℃,2h；(e)Isoindoline-1,3-dione,DIAD,PPh3,THF,25℃,3h；(f)N2H4.H2O,EtOH,reflux,4h；(g)Pd/C,H2,EtOH,25℃,12h.。本专利技术通过抑制微管蛋白聚集抑制肿瘤细胞生长的调控机制及其在体外、体内的抗肿瘤实验证实，所述的新型手性反式二芳基-β-内酰胺类化合物或其在药学上可接受的盐对肿瘤具有显著的增殖抑制作用和血管生成抑制作用。本专利技术的进一个目的是提供上述化合物或这些化合物在药学上可接受的盐以及包含该化合物或其盐的组合物用于制备预防或治疗与肿瘤相关疾病的药物中的应用。所述的与肿瘤相关疾病具体可列举为甲状腺癌、淋巴瘤、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、脑胶质瘤、鼻咽癌，神经内分泌癌、头颈部鳞状细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、食管癌、骨肉瘤、间质肉瘤、绒癌、恶性葡萄胎、恶性畸胎瘤、胃癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、未分化癌以及良性肿瘤等，但不受限于此。本专利技术提供并证明了具有显著抗肿瘤作用的新型手性反式二芳基-β-内酰胺类化合物或其在药学上可接受的盐，通过抑制微管蛋白聚集抑制肿瘤细胞生长的调控机制及其在体外、体内的抗肿瘤实验中对肿瘤具有显著的增殖抑制作用和血管生成抑制作用。所述化合物或这些化合物在药学上可接受的盐以及包含该化合物或其盐的组合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式Ⅰ结构的手性二芳基-β-内酰胺类化合物，/n

【技术特征摘要】
1.通式Ⅰ结构的手性二芳基-β-内酰胺类化合物，



其中，
R取自烷氧基、取代烷氧基、卤素、氨基、烷氨基、磺酰氨基、酰氨基，
R’取自羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、卤素、烷基、氢。


2.按权利要求1所述的手性二芳基-β-内酰胺类化合物，其特征在于，所述化合物是具有通式Ⅱ的结构的化合物，



其中，R基团为氢原子、烷基、烷酰基、氨基取代的烷酰基、羧基取代的烷酰基、环烷基酰基、芳酰基、取代芳酰基、磺酰基；R’取自羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、卤素、烷基、氢。


3.按权利要求2所述的手性二芳基-β-内酰胺类化合物，其特征在于，所述化合物为下述化合物：





4.按权利要求1所述的手性二芳基-β-内酰胺类化合物，其特征在于，所述化合物为具有通式Ⅲ结构的化合物，



其中，R基团取自烷基、取代烷基、苯基以及取代苯基；R’取自羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、卤素、烷基、氢。


5.按权利要求4所述的手性二芳基-β-内酰胺类化合物，其特征在于，所述化合物为：





6.按权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：王洋，唐海荣，程嘉怡，梁玉茹，丁奎岭，
申请(专利权)人：复旦大学，中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31