动物双歧杆菌在提高肿瘤免疫治疗应答中的作用制造技术

本公开涉及一种益生菌组合物在制备用于肿瘤治疗的药物中的用途，所述益生菌包括动物双歧杆菌乳亚种(Bifidobacterium animalis subsp.Lactis)。所述药物还包括一种或多种肿瘤治疗药物，例如免疫信号通路调节剂PD‑1/PDL‑1等，所述药物用于肿瘤免疫治疗。

【技术实现步骤摘要】
动物双歧杆菌在提高肿瘤免疫治疗应答中的作用
本公开涉及生物医药领域，更具体地，它涉及使用微生物来提高肿瘤免疫治疗应答。
技术介绍
癌症是一种死亡率极高的恶性疾病，治疗难度高，死亡率高，会给患者及其家庭带来沉重的负担。近年来，全球癌症患者激增，最新数据表明：2017年，全球新发癌症病例2450万，癌症死亡病例960万。全球发病率排在前10位的癌症分别为：非黑色素瘤皮肤癌(non-melanomaskincancer，NMSC)、TBL(tracheal，bronchusandlung)癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、宫颈癌、非霍奇金淋巴瘤和膀胱癌。全球死亡率排在前10位的癌症分别为：TBL癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌、前列腺癌、宫颈癌和非霍奇金淋巴瘤。结直肠癌(Colorectalcancer，CRC)，又称为大肠癌、直肠癌、大肠直肠癌、结肠直肠癌、或肠癌，为源自结肠或直肠(为大肠的一部分)的癌症。因为细胞不正常的生长，可能侵犯或转移至身体其他部分，结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。根据世界卫生组织(WHO)报道，结直肠癌是男性第三位和女性第二位常见的恶性肿瘤。据最新数据报道：目前CRC在全球发病率排4位，死亡率排2位。PD-1(programmeddeath1，程序性死亡受体1)是由T细胞表达的一类免疫检查点(immunecheckpoint)分子，为CD28超家族成员。PD-1是一类重要的免疫抑制分子，其作为“关闭的开关”发挥功能，抑制T细胞攻击体内的其它细胞。当T细胞表面的PD-1与体内正常细胞上表达的PD-1配体PD-L1(programmeddeathligand-1，程序性死亡配体1)时，T细胞的细胞杀伤效果受到抑制。肿瘤细胞利用这一机制逃避T细胞的免疫攻击，其表达大量PD-L1，以与T细胞表面的PD-1结合，抑制其细胞杀伤效果。针对PD-1或PD-L1免疫检查点的抑制剂，例如单克隆抗体药物能够阻断PD-1与PD-L1结合，抑制其下游信号传导，从而增强T细胞对肿瘤细胞的免疫杀伤作用。然而，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂在癌症治疗方面也存在诸多问题，其中以响应率低最为突出。研究表明，靶向PD-1/PD-L1的药物治疗的患者响应率通常不超过40％，而采用CTLA-4单抗药物-ipilimumab治疗的患者其响应率仅约为15％，并且其中一部分患者仅为局部应答。此外，此类治疗还存在以下问题：起效慢，其中位起效时间为12周，可能会耽误患者的救治时间；部分患者治疗效果较差；在患者体内引起副作用，诸如结肠炎、腹泻、皮炎、肝炎、内分泌疾病等免疫相关不良反应(Immune-relatedadverseevents,irAEs)，可能导致治疗提前终止；以及价格昂贵，令普通患者难以承担。动物双歧杆菌乳亚种(Bifidobacteriumanimalissubsp.Lactis)为革兰氏染色阳性，不运动，不形成芽孢，不规则的杆状厌氧菌，发酵多种糖类，但不发酵淀粉，最适生长温度为39-42℃。动物双歧杆菌乳亚种NexStrain02是从健康儿童粪便中分离得到，前期研究表明其具有缓解便秘和急慢性腹泻的益生功能。该菌2020年07月27日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为：CGMCCNo.20455。将动物双歧杆菌乳亚种NexStrain02连续传代100代，提取A0、A50及A100代的DNA，进行全基因组测序及分析。结果显示A0、A50及A100代的全基因组序列MUMi值为0，说明该菌序列保守性高。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本公开的目的在于提供一种微生物制剂，及其与免疫信号通路调节剂联合，用于治疗肿瘤患者，以提高肿瘤对免疫治疗的应答。具体来讲，本公开提供了以下技术方案：在一方面，本公开提供一种益生菌在制备用于肿瘤治疗的药物或试剂盒中的用途，所述益生菌包括动物双歧杆菌乳亚种(Bifidobacteriumanimalissubsp.Lactis)。根据前述的用途，所述益生菌包括动物双歧杆菌乳亚种NexStrain02(保藏编号：CGMCCNo.20455)。根据前述的用途，所述益生菌包括与动物双歧杆菌乳亚种NexStrain02的进化距离小于0.00004的细菌。根据前述的用途，所述益生菌包括与动物双歧杆菌乳亚种NexStrain02的进化距离小于0.00003的细菌。根据前述的用途，所述益生菌包括与动物双歧杆菌乳亚种NexStrain02的进化距离小于0.00002的细菌。根据前述的用途，所述益生菌包括与动物双歧杆菌乳亚种NexStrain02的进化距离小于0.00001的细菌。根据前述的用途，所述益生菌包括与动物双歧杆菌乳亚种NexStrain02的进化距离为0的细菌。根据前述的用途，所述进化距离通过使用parsnp软件的suffixtree的算法来计算两个基因组之间的MUM(maximaluniquematch)，使用MUM来计算MUMi，所述MUMi的值即为两个基因组之间的距离，MUMi计算方法为：MUMi＝1-Lmum/Lav，所述Lmum是指所有MUMs的碱基数，Lav是指两个基因组碱基数的均值根据前述任一方面的用途，所述治疗还包括应用一种或多种其它肿瘤治疗药物，优选地，所述肿瘤治疗药物为免疫信号通路调节剂，优选地，所述免疫信号通路调节剂选自PD-1/PDL-1、PD-1/PDL-2、CD28/B7-1(CD80)、CD28/B7-2(CD86)、CTLA4/B7-1(CD80)、CILA4/B7-2(CD86)、4-1BB(CD137)/4-1BBL(CD137L)、ICOS/B7RP1、CD40/CD40L、疱疹病毒进入调控因子(Herpesvirusentrymediator，HVEM)/B-及T-淋巴细胞衰减因子(B-andT-lymphocyteattenuator,BTLA)、OX40/OX40L、CD27/CD70、GITR/GITRL、KIR/MHC、淋巴细胞活化基因3(LAG3或CD223)/MHC、TIM3/TIM3配体的黏蛋白结构域、带有Ig与ITIM结构域(TIGIT)/CD96的T细胞免疫受体、TIGIT/CD226中的一种或多种的试剂，更优选地，所述免疫信号通路调节剂为PD-1抑制剂，最优选为PD-1抗体。根据前述任一方面的用途，所述肿瘤为消化道肿瘤，优选地，所述肿瘤为结直肠癌。根据前述任一方面的用途，所述药物或试剂盒用于肿瘤免疫治疗，优选地，所述药物或试剂盒能够提高患者对PD-1抑制剂的治疗应答，更优选地，所述药物或试剂盒能够延长患者生存期、抑制肿瘤生长，和/或提高肿瘤部位抗肿瘤免疫细胞的富集，优选地，所述抗肿瘤免疫细胞选自CD4+CD62L-CD44+、CD8+IFN-gamma+，CD4+TNF-alpha+、CD11c+CD86+和/或Gr-1+CD本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.益生菌在制备用于肿瘤治疗的药物或试剂盒中的用途，所述益生菌包括动物双歧杆菌乳亚种(Bifidobacterium animalis subsp.Lactis)。/n

【技术特征摘要】
1.益生菌在制备用于肿瘤治疗的药物或试剂盒中的用途，所述益生菌包括动物双歧杆菌乳亚种(Bifidobacteriumanimalissubsp.Lactis)。


2.根据权利要求1的用途，所述益生菌包括动物双歧杆菌乳亚种NexStrain02(保藏编号：CGMCCNo.20455)。


3.根据权利要求1的用途，所述益生菌包括与动物双歧杆菌乳亚种NexStrain02的进化距离小于0.005的细菌；
优选地，所述益生菌包括与动物双歧杆菌乳亚种NexStrain02的进化距离小于0.001的细菌；
优选地，所述益生菌包括与动物双歧杆菌乳亚种NexStrain02的进化距离小于0.0005的细菌；
优选地，所述益生菌包括与动物双歧杆菌乳亚种NexStrain02的进化距离小于0.00005的细菌；
优选地，所述益生菌包括与动物双歧杆菌乳亚种NexStrain02的进化距离为0的细菌；
所述进化距离通过使用parsnp软件的suffixtree的算法来计算两个基因组之间的MUM(maximaluniquematch)，使用MUM来计算MUMi，所述MUMi的值即为两个基因组之间的距离，MUMi计算方法为：
MUMi＝1-Lmum/Lav，
所述Lmum是指所有MUMs的碱基数，Lav是指两个基因组碱基数的均值。


4.根据权利要求1-3任一项的用途，所述肿瘤治疗还包括应用一种或多种其它肿瘤治疗药物，优选地，所述肿瘤治疗药物为免疫信号通路调节剂，优选地，所述免疫信号通路调节剂选自PD-1/PDL-1、PD-1/PDL-2、CD28/B7-1(CD80)、CD28/B7-2(CD86)、CTLA4/B7-1(CD80)、CILA4/B7-2(CD86)、4-1BB(CD137)/4-1BBL(CD137L)、ICOS/B7RP1、CD40/CD40L、疱疹病毒进入调控因子(Herpesvirusentrymediator，HVEM)/B-及T-淋巴细胞衰减因子(B-andT-lymphocyteattenuator,BTLA)、OX40/OX40L、CD27/CD70、GITR/GITRL、KIR...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭验，尹意铭，刘晓军，张凌宇，
申请(专利权)人：深圳君拓生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44