氟尼辛与卡马西平共晶的两种溶剂合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了氟尼辛(FLX)与卡马西平(CBZ)共晶的两种溶剂合物及其制备方法，由1个氟尼辛分子与1个卡马西平分子形成的共晶，与丙酮、乙醇分别形成溶剂合物，并通过氢键作用形成基本结构单元。第一种溶剂合物：乙醇溶剂合物。在共晶的乙醇溶剂合物的一个晶胞的空隙内含有0.5个乙醇分子；第二种溶剂合物：丙酮溶剂合物。在共晶的丙酮溶剂合物中，氟尼辛与卡马西平形成共晶的同时，晶胞内含有一个丙酮分子。本发明专利技术制备方法简便易行，成本低。所制得的氟尼辛与卡马西平共晶的两种溶剂合物结构明确，在水中氟尼辛与卡马西平共晶的两种溶剂合物的溶解度，相对于氟尼辛有明显的提高。

【技术实现步骤摘要】
氟尼辛与卡马西平共晶的两种溶剂合物及其制备方法
本专利技术属于药物结晶
，具体涉及一种氟尼辛与卡马西平共晶的两种溶剂合物及制备方法。
技术介绍
将药物活性分子与其他生理安全的有机小分子通过超分子作用可以形成药物共晶。在不破坏药物分子结构的前提下,共晶的形成可以改善药物活性分子的物理化学性能和成药性。将两种已知的药物活性分子结合在一起形成的药物-药物共晶，有望展现出优于单一药物的治疗效果。两种具有协同治疗效果的药物分子结合在一起后，各自的溶解性能有可能取得一个最佳的平衡，有利于最大限度地发挥药物的治疗效果。这类药物共晶的独特之处，不同于简单的联合用药，而是在通过人体消化道时两种固态形式的药物在超分子作用驱动下可以“协同作战”，最终实现最优化的药物吸收效果。此外，两种药物分子形成共晶后，还可以克服单一药物在固态稳定性上的缺陷。药物-药物共晶不涉及分子结构的改变，具有显著的新颖性、应用性、明确性，是一类独特的药物结晶形式。氟尼辛是一种非甾体解热镇痛消炎药，并作为一种兽药被广泛应用。如今氟尼辛用于人体疾病的治疗的研究也在进行中。目前市场上的药物有氟尼辛葡甲胺，与抗生素联用可以明显改善治疗效果，增强抗生素的活性。卡马西平是一种广泛用于癫痫发作和神经性疼痛的药物。临床证明也可用于预防或治疗躁狂症和抑郁症，该药对躁狂症及抑郁症均有明显治疗作用，也能减轻或消除精神分裂症患者躁狂、妄想症状。同时，卡马西平是一种具有多种晶型的药物，并且可以和许多药物活性分子形成共晶，用以改善药物的物理化学性质。卡马西平微溶于水,可溶于乙醇和丙酮，易溶于二氯甲烷。综上所述，将氟尼辛与卡马西平这两种药物活性分子通过超分子作用形成药物-药物共晶，对开发氟尼辛和卡马西平在解热镇痛和抗癫痫等方面的应用具有重要意义。目前尚未有氟尼辛和卡马西平形成药物-药物共晶的溶剂合物的公开报道。
技术实现思路
基于以上现有技术的不足，本专利技术所解决的技术问题在于提供氟尼辛与卡马西平共晶的两种溶剂合物，其制备方法简便易行，晶体结构明确，结构中同时包含氟尼辛和卡马西平两种药物分子，并且在晶胞内含有溶剂分子。在水中药物共晶的丙酮溶剂合物的溶解度相对于氟尼辛提高了两倍，但卡马西平的溶解度降低一半。为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种氟尼辛与卡马西平共晶的溶剂合物：所述氟尼辛与卡马西平共晶的溶剂合物由1个氟尼辛分子与1个卡马西平分子形成的共晶，并且与乙醇或者丙酮形成溶剂合物，并通过氢键作用形成基本结构单元。作为上述技术方案的优选，本专利技术提供的氟尼辛与卡马西平共晶的溶剂合物进一步包括下列技术特征的部分或全部：作为上述技术方案的改进，当溶剂为乙醇时，所述共晶与乙醇形成乙醇溶剂合物，同时，乙醇溶剂合物的晶体结构基本单元中包括一个氟尼辛分子、一个卡马西平分子和半个乙醇分子。该共晶的乙醇溶剂合物的空间群为三斜晶系，空间群，晶胞参数为：轴角α＝86.770(4)°，β＝78.355(4)°，γ＝83.773(4)°，Z＝2，Dc＝1.357g/cm3，分子式为[C14H11F3N2O2]·[C15H12N2O]·0.5[C2H6O]。作为上述技术方案的改进，在共晶的乙醇溶剂合物的晶胞内，氟尼辛吡啶环上的羧酸基团与卡马西平氮杂环上的甲酰胺基团通过氢键作用形成八元环，氢键作用形式为O-H…O和O-H…N。作为上述技术方案的改进，当溶剂为丙酮时，所述共晶与丙酮形成溶剂合物，在共晶的丙酮溶剂合物中，氟尼辛与卡马西平形成共晶的同时，晶胞内含有一个丙酮分子。该共晶的丙酮溶剂合物的空间群为三斜晶系，空间群，晶胞参数为：轴角α＝88.1940(12)°，β＝78.8928(12)°，γ＝84.5652(13)°，Z＝2，Dc＝1.354g/cm3，分子式为[C14H11F3N2O2]·[C15H12N2O]·[C3H6O]。作为上述技术方案的改进，所述乙醇或者丙酮与氟尼辛与卡马西平共晶形成溶剂合物，在氟尼辛与卡马西平共晶的晶胞内含有乙醇或者丙酮，溶剂合物调节药物的溶解度，从而增加共晶溶解度，提高药物在制剂中的单位含量。一种制备如上任一所述的氟尼辛与卡马西平共晶的溶剂合物的制备方法，包含如下步骤：(1)将摩尔比为1：1的氟尼辛和卡马西平置于结晶器内,同时加入乙醇或者丙酮溶剂；(2)使溶质完全溶解；(3)缓慢挥发溶剂，最终析出无色块状晶体；(4)在溶剂未完全挥发并且有晶体析出时，取出晶体，去除晶体表面的溶剂，得到氟尼辛卡马西平的共晶的乙醇或者丙酮溶剂合物。作为上述技术方案的优选，本专利技术提供的氟尼辛与卡马西平共晶的溶剂合物的制备方法进一步包括下列技术特征的部分或全部：作为上述技术方案的改进，当溶剂为乙醇时，步骤(1)中体系中溶质总含量比例为6％～10％。作为上述技术方案的改进，步骤(2)中将体系升温到50～60℃,直到溶质完全溶解；步骤(3)为，体系缓慢冷却，冷却至室温后，缓慢挥发溶剂，最终析出无色块状晶体。所述氟尼辛与卡马西平共晶的乙醇溶剂合物的制备方法，是采用溶液冷却结晶和自然挥发相结合的方法，具体步骤如下:(1)将摩尔比为1：1的氟尼辛和卡马西平置于结晶器内,同时加入乙醇溶剂，体系中溶质总含量比例为6％～10％；(2)将体系升温到50～60℃,直到溶质完全溶解；(3)体系缓慢冷却，冷却至室温后，缓慢挥发溶剂，最终析出无色块状晶体；(4)在溶剂未完全挥发并且有晶体析出时，取出晶体，去除晶体表面的溶剂，得到氟尼辛卡马西平的共晶的乙醇溶剂合物。作为上述技术方案的改进，当溶剂为丙酮时，步骤(1)中体系中溶质总含量比例为8％～12％。所述氟尼辛与卡马西平共晶的丙酮溶剂合物的制备方法，是采用自然挥发的方法，具体步骤如下:(1)将摩尔比为1：1的氟尼辛和卡马西平置于结晶器内,同时加入丙酮溶剂，体系中溶质总含量比例为8％～12％；(2)在常温下，溶质完全溶解；(3)体系缓慢挥发溶剂，挥发过程会析出无色块状晶体；(4)在溶剂未完全挥发并且有晶体析出时，取出晶体，去除晶体表面的溶剂，得到氟尼辛与卡马西平的共晶的丙酮溶剂合物。一种如上任一所述的氟尼辛与卡马西平共晶的溶剂合物的应用：在制备药物制剂或保健用品中的应用。与现有技术相比，本专利技术的技术方案具有如下有益效果：制备方法简便易行，该技术使用的乙醇溶剂便宜易得，通过加热-冷却析晶的方法可以快速获得共晶的乙醇溶剂合物。晶体结构明确，结构中同时包含氟尼辛和卡马西平两种药物分子，并且在晶胞内含有溶剂分子。在水中药物共晶的丙酮溶剂合物的溶解度相对于氟尼辛提高了两倍。因此，通过共晶的技术有可能达到提高某一种药物溶解度的效果。上述说明仅是本专利技术技术方案的概述，为了能够更清楚了解本专利技术的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本专利技术的上述和其他目的、特征和优点能够更明显易懂，以下结合优选实施例，详细说明如下。附图说明为了更清楚地说明本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氟尼辛与卡马西平共晶的溶剂合物，其特征在于：所述氟尼辛与卡马西平共晶的溶剂合物由1个氟尼辛分子与1个卡马西平分子形成的共晶，与乙醇或者丙酮形成溶剂合物，并通过氢键作用形成基本结构单元。/n

【技术特征摘要】
1.一种氟尼辛与卡马西平共晶的溶剂合物，其特征在于：所述氟尼辛与卡马西平共晶的溶剂合物由1个氟尼辛分子与1个卡马西平分子形成的共晶，与乙醇或者丙酮形成溶剂合物，并通过氢键作用形成基本结构单元。


2.如权利要求1所述的氟尼辛与卡马西平共晶的溶剂合物，其特征在于：当溶剂为乙醇时，所述共晶与乙醇形成乙醇溶剂合物，同时，乙醇溶剂合物的晶体结构基本单元中包括一个氟尼辛分子、一个卡马西平分子和半个乙醇分子；该共晶的乙醇溶剂合物的空间群为三斜晶系，空间群，晶胞参数为：轴角α＝86.770(4)°，β＝78.355(4)°，γ＝83.773(4)°，Z＝2，Dc＝1.357g/cm3，分子式为[C14H11F3N2O2]·[C15H12N2O]·0.5[C2H6O]。


3.如权利要求2所述的氟尼辛与卡马西平共晶的溶剂合物，其特征在于：在共晶的乙醇溶剂合物的晶胞内，氟尼辛吡啶环上的羧酸基团与卡马西平氮杂环上的甲酰胺基团通过氢键作用形成八元环，氢键作用形式为O-H…O和O-H…N。


4.如权利要求1所述的氟尼辛与卡马西平共晶的溶剂合物，其特征在于：当溶剂为丙酮时，所述共晶与丙酮形成溶剂合物，在共晶的丙酮溶剂合物中，氟尼辛与卡马西平形成共晶的同时，晶胞内含有一个丙酮分子。该共晶的丙酮溶剂合物的空间群为三斜晶系，空间群，晶胞参数为：轴角α＝88.1940(12)°，β＝78.8928(12)°，γ＝84.5652(13)°，Z＝2，Dc＝1.354g/cm3，分子式为[C14H11F3N2O2]·[C15H12N2O]·[C3H6O...

【专利技术属性】
技术研发人员：龙思会，杨星，曹爽，喻发全，张珩，
申请(专利权)人：武汉工程大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42