一种3,5-二氟苯酚的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种3,5‑二氟苯酚的合成方法，属于化学合成技术领域。2,4,6‑三氟苯甲酸在溶剂中，在碱作用下，经一锅反应得到3,5‑二氟苯酚盐，调酸游离后得到3,5‑二氟苯酚，该法具有原料价廉易得、合成步骤短、操作简单、反应条件温和、合成收率高、产品质量好、适合工业化生产等优点。2,4,6‑三氟苯甲酸以价廉易得的五氯苯腈为原料，首先经氟化反应得到2,4,6‑三氟‑3,5‑二氯苯腈，再经水解反应得到2,4,6‑三氟‑3,5‑二氯苯甲酸，最后经选择性脱氯反应合成，实现了原料2,4,6‑三氟苯甲酸的简单、廉价、高效制备，提升合成工艺的工业化应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种3,5-二氟苯酚的合成方法
：本专利技术属于化学合成
，具体地说，涉及一种3,5-二氟苯酚的合成方法。
技术介绍
：3,5-二氟苯酚是一种非常重要的含氟精细化学品，在医药、农药、新材料等领域有着广泛用途，是合成胃食管反流病及糜烂性食管炎治疗药物Tegoprazan的关键中间体。3,5-二氟苯酚公开报道的合成方法主要有三种。(1)以3,5-二氟苯胺为原料，经重氮、水解反应合成3,5-二氟苯酚：该法是合成酚类化合物的传统方法。不足之处在于，原料3,5-二氟苯胺价格昂贵不易得，重氮/水解反应具有一定安全风险，合成过程废水量大，对环境不友好，收率亦不理想。(2)以3,5-二氟溴苯为原料，经锂化/硼化、氧化反应合成3,5-二氟苯酚：该法不仅原料、试剂价格昂贵不易得，而且锂化/硼化反应需在低温下进行，反应条件苛刻，丁基锂、双氧水等试剂的使用存在一定安全隐患，因此工业化应用价值较低。(3)以3,5-二氟溴苯为原料，经醚化、水解反应合成3,5-二氟苯酚：该法所用原料价格昂贵不易得，醚化反应使用卤化亚铜作催化剂以及氮、磷等双啮类配体，合成成本较高，水解反应产生大量的酸性废水，对环境不友好。
技术实现思路
：本专利技术的目的在于提供一种原料价廉易得、合成步骤短、操作简单、反应条件温和、合成收率高、产品质量好、适合工业化生产的3,5-二氟苯酚的合成方法。本专利技术采用的技术方案如下：一种3,5-二氟苯酚的合成方法，其特征在于：2,4,6-三氟苯甲酸(I)在溶剂中，在碱作用下，经一锅反应得到3,5-二氟苯酚盐，调酸游离后得到3,5-二氟苯酚(II)。本专利技术采用的合成路线可用如下反应式表示：本专利技术的进一步设置如下：2,4,6-三氟苯甲酸在碱性条件下合成3,5-二氟苯酚的反应过程，实际存在两个反应阶段，其一为羟基化反应阶段，其二为脱羧反应阶段，可用如下反应式表示：羟基化反应阶段与脱羧反应阶段，不存在先后顺序的要求，既可以先发生脱羧反应，再进行羟基化反应，也可以先发生羟基化反应，再进行脱羧反应，或者两者同时进行。当先发生羟基化反应，再进行脱羧反应时，反应过程中先生成中间体A，或者中间体B，或者中间体A与B的混合物，然后经脱羧反应，得到3,5-二氟苯酚盐；当先发生脱羧反应，再进行羟基化反应时，反应过程中先生成中间体C，然后经羟基化反应，得到3,5-二氟苯酚盐；当羟基化反应与脱羧反应同时进行时，在反应过程中同时存在中间体A、中间体B、中间体C以及3,5-二氟苯酚盐，四者的比例因反应条件、反应进程等的不同而不同；当反应条件较剧烈时，反应亦可不经过中间体阶段，由2,4,6-三氟苯甲酸盐直接生成3,5-二氟苯酚盐；生成的3,5-二氟苯酚盐经调酸游离后得到3,5-二氟苯酚。在反应过程中，采用适当的分离方法对反应液中的中间体A、中间体B和中间体C进行分离纯化，分离得到的中间体A、中间体B、中间体C或者三者任意比例组成的混合物，在碱性条件下进行第二阶段反应，同样可以得到3,5-二氟苯酚盐，但是采用分步反应方式，不仅增加分离纯化操作，使操作过程变得繁琐，而且额外的纯化费用与操作损失，又会增加合成成本，因此并非优先方式，优选的反应方式为：采用一锅反应法，过程中不进行分离纯化操作，得到3,5-二氟苯酚盐。所述的碱，可以为无机碱，也可以为有机碱，优选的碱为无机碱，选自碱金属与碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐中的一种或几种，更优选的碱为碱金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐，选自以下一种或几种：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铷、碳酸氢铯、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾、磷酸铷、磷酸铯、磷酸氢锂、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢铷、磷酸氢铯。碱与2,4,6-三氟苯甲酸的物质的量之比为(1～10):1。所述的溶剂，可以为烷烃类溶剂、氯代烷烃类溶剂、芳烃类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、极性非质子性溶剂、水等，可以为单一溶剂，也可以为两种及以上溶剂组成的均相或非均相混合溶剂。优选的溶剂为氯代烷烃类溶剂、芳烃类溶剂、醚类溶剂、极性非质子性溶剂和水。代表性氯代烷烃类溶剂有：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷等。代表性芳烃类溶剂有：苯、甲苯、乙苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、二氯苯等。醚类溶剂用如下通式表示：R-O-R'，其中R,R'各自独立选择C1～C10的直链、支链或环状烷基，C1～C10的直链、支链或环状烷氧基烷基，代表性醚类溶剂有：乙醚、甲基乙基醚、甲基丙基醚、乙基丙基醚、甲基异丙基醚、乙基异丙基醚、正丙醚、异丙醚、甲基正丁基醚、乙基正丁基醚、甲基异丁基醚、乙基异丁基醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、二甲氧基甲烷、二乙氧基甲烷、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、丙二醇二甲醚、丙二醇二乙醚、二丙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚、1,1-二甲氧基丙烷、1,1-二乙氧基丙烷、2,2-二甲氧基丙烷、2,2-二乙氧基丙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、环戊基甲醚、环己基甲醚等。代表性极性非质子性溶剂有：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、二甲基亚砜、二甲基砜、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、环丁砜等。更优选的溶剂，选自以下一种或几种：芳烃类溶剂、醚类溶剂和水。溶剂用量为2,4,6-三氟苯甲酸的质量的1～15倍。反应需在一定的温度条件下才能顺利进行，过低的反应温度，将导致反应速度偏慢，不利于提升合成效率，过高的反应温度，则会加剧副反应的发生，导致反应收率和产品质量下降，优选的反应温度为50～200℃。当所用溶剂的沸点低于反应温度时，可通过密闭反应体系的方式将反应温度提升至所需温度，以获得更优的反应结果。所述的调酸游离，是指3,5-二氟苯酚盐与质子酸反应，得到3,5-二氟苯酚的过程。质子酸，可以是有机质子酸，如甲酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯甲酸、苯磺酸、苯乙酸等，也可以为无机质子酸，如盐酸、硫酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸等。当质子酸为多元酸时，其呈酸性的酸式盐也可作为调酸游离试剂使用，如硫酸氢盐、磷酸二氢盐等。质子酸的用量，以能完全中和3,5-二氟苯酚盐，使3,5-二氟苯酚充分游离为准。所述的2,4,6-三氟苯甲酸，通过如下方法制得：2,4,6-三氟-3,5-二氯苯甲酸，经选择性脱氯反应，得到2,4,6-三氟苯甲酸。可供选择的脱氯反应有：催化加氢脱氯反应、金属还原脱氯反应、金属氢化物或硼氢化物脱氯反应、有机金属化反应脱氯反应等。优选的脱氯反应为催化加氢脱氯反应，进一步设置如下：所用催化剂选自以下一种或几种：钯、铂、铑、钌、镍、钴，形式可以是单质金属，也可以是相应的化合物，如氧化物、氢氧化物、卤化物、有机酸盐等。为了提高催化剂比本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3,5-二氟苯酚的合成方法，其特征在于：2,4,6-三氟苯甲酸在溶剂中，在碱作用下，经一锅反应得到3,5-二氟苯酚盐，调酸游离后得到3,5-二氟苯酚。/n

【技术特征摘要】
1.一种3,5-二氟苯酚的合成方法，其特征在于：2,4,6-三氟苯甲酸在溶剂中，在碱作用下，经一锅反应得到3,5-二氟苯酚盐，调酸游离后得到3,5-二氟苯酚。


2.根据权利要求1所述的一种3,5-二氟苯酚的合成方法，其特征在于：所述的碱选自以下一种或几种：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铷、碳酸氢铯、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾、磷酸铷、磷酸铯、磷酸氢锂、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢铷、磷酸氢铯，碱与2,4,6-三氟苯甲酸的物质的量之比为1～10:1。


3.根据权利要求1所述的一种3,5-二氟苯酚的合成方法，其特征在于：所述的溶剂，选自以下一种或几种：芳烃类溶剂、醚类溶剂和水，溶剂用量为2,4,6-三氟苯甲酸的质量的1～15倍。


4.根据权利要求3所述的一种3,5-二氟苯酚的合成方法，其特征在于：所述的芳烃类溶剂选自以下一种或几种：苯、甲苯、乙苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、二氯苯。


5.根据权利要求3所述的一种3,5-二氟苯酚的合成方法，其特征在于：所述的醚类溶剂用如下通式表示：R-O-R'，其中R,R'各自独立选择C1～C10的直链、支链或环状烷基，C1～C10的直链、支链或环状烷氧基烷基，选自以下一种或几种：乙醚、甲基乙基醚、甲基丙基醚、乙基丙基醚、甲基异丙基醚、乙基异丙基醚、正丙醚、异丙醚、甲基正丁基醚、乙基正丁基醚、甲基异丁基醚、乙基异丁基醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、二甲氧基甲烷、二乙氧基甲烷、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、丙二醇二甲醚、丙二醇二乙醚、二丙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚、1,1-二甲氧基丙烷、1,1-二乙氧基丙烷、2,2-二甲氧基丙烷、2,2-二乙氧基丙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、环戊基甲醚、环己基甲醚。


6.根据权利要求1所述的一种3,5-二氟苯酚的合成方法，其特征在于：反应温度为50～200oC。


7.根据权利要求1所述的一种3,5-二氟苯酚的合成方法，其特征在于：所述的2,4,6-三氟苯甲酸，通过如下方法制得：2,4,6-三氟-3,5-二氯苯甲酸，经选择性脱氯反应，得到2,4,6-三氟苯甲酸。


8.根据权利要求7所述的一种3,5-二氟苯酚的合成方法，其特征在于：所述的选择性脱氯反应为催化加氢脱氯反应。


9.根据权利要求8所述的一种3,5-二氟苯酚的合成方法，其特征在于：所述的催化加氢脱氯反应，催化剂选自以下一种或几种：钯、铂、铑、钌、镍、钴，催化剂用量为2,4,6-三氟-3,5-二氯苯甲酸质量的0.00001～0.3倍。


10.根据权利要求8所述的一种3,5-二氟苯酚的合成方法，其特征在于：所述的催化加氢脱氯反应，溶剂选自以下一种或几种：醇类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂和水，溶剂用量为2,4,6-三氟-3,5-二氯苯甲酸质量的1～20倍。


11.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁其亮，鹿威威，陈建，王超，竺坚飞，陈寅镐，
申请(专利权)人：浙江中欣氟材股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33