【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和预防乙型肝炎病毒疾病的黄酮化合物本专利技术涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的HBV感染的有机化合物,并且特别涉及可用于治疗HBV感染的cccDNA(共价闭合环状DNA)抑制剂。
本专利技术涉及具有药物活性的新型黄酮衍生物、其制造、含有其的药物组合物和其作为药物的潜在用途。本专利技术涉及式(I)化合物其中R1至R3、G1、G2、A1至A7和W如下文所述,或其药用盐、或对映体、或非对映体。乙型肝炎病毒(HBV)感染是最常见的病毒感染之一,并且是导致慢性肝炎的主要原因。据估计,在全球范围内,约有20亿人有过去或现在感染HBV的迹象。目前有超过2.5亿个体长期感染HBV,且因此处于发展成肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌(HCC)的高风险下。有数据指示,每年约有800,000例死亡与HBV感染直接相关(Lozano,R.等人,Lancet(2012),380(9859),2095-2128;Goldstein,S.T.等人,IntJEpidemiol(2005),34(6),1329-1339)。世界上有许多国家在出生时或幼儿期就开始接种乙型肝炎疫苗,这在过去的几十年里大幅降低了乙型肝炎在大多数流行地区的发病率和流行率。然而,该疫苗对在广泛施用该疫苗前即感染且处于发展成末期肝病或HCC的人来说没有作用(Chen,D.S.,JHepatol(2009),50(4),805-816)。HBV阳性母亲所生婴儿出生时接种疫苗通常不足以保护其免于垂直传播,且需要与乙型肝炎免疫球蛋白组合接种Li(,X.M. ...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物,/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180914 EP PCT/EP2018/0748511.一种式(I)化合物,
其中
W为O或S;
A1为CH或CR4;
A2为CH或CR4;
A3为CH或CR4;
A4为N、CH或CR4;
A5为N、CH或CR4;
A6为CH;
A7为N或CH;
R1为卤素、C1-6烷基或C3-7环烷基;
R2为H、OH、卤素、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或苯基C1-6烷氧基;
R3为羧基或C1-6烷氧基羰基;
R4为卤素、OH、CN、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氧代吡咯烷基、吗啉基或卤代C1-6烷基;
G1为C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C3-7环烷基C1-6烷基;
G2为C1-6烷基、C3-7环烷基或苯基;
或其药用盐、或对映体、或非对映体。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中
W为O或S;
A1为CH或CR4;
A2为CH或CR4;
A3为CH或CR4;
A4为N、CH或CR4;
A5为N、CH或CR4;
A6为CH;
A7为N或CH;
R1为Cl、Br、甲基或环丙基;
R2为H、OH、Cl、Br、甲氧基、三氟甲氧基或苄氧基;
R3为羧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基;
R4为F、Cl、Br、OH、CN、甲基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氧代吡咯烷基、吗啉基或三氟甲基;
G1为环丁基甲基、乙基、羟基丙基、甲基乙基或丙基;
G2为环丁基、环己基、环戊基、环丙基、二甲基乙基、乙基、甲基和苯基;
或其药用盐、或对映体、或非对映体。
3.根据权利要求1或2所述的化合物,其中A1为CH。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物,其中A4为CH或CR4。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物,其中A5为CH或CR4。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物,其中A7为CH。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物,其中R1为卤素。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物,其中R2为H。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物,其中R3为羧基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物,其中R4为卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物,其中G1为C1-6烷基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物,其中G2为C1-6烷基或C3-7环烷基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物,其中
W为O或S;
A1为CH;
A2为CH或CR4;
A3为CH或CR4;
A4为CH或CR4;
A5为CH或CR4;
A6为CH;
A7为CH;
R1为卤素;
R2为H;
R3为羧基;
R4为卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基;
G1为C1-6烷基;
G2为C1-6烷基或C3-7环烷基。
14.根据权利要求13所述的化合物,其中
W为O或S;
A1为CH;
A2为CH或CR4;
A3为CH或CR4;
A4为CH或CR4;
A5为CH或CR4;
A6为CH;
A7为CH;
R1为Cl、Br;
R2为H;
R3为羧基;
R4为F、Cl、Br、甲基、乙氧基或甲氧基;
G1为乙基或甲基乙基;
G2为环丁基或甲基。
15.根据权利要求1或2所述的化合物,其选自
3-[2-[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸;
3-[2-[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸乙酯;
3-[2-[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]苯甲酸;
2-[2-[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丙烷甲酸乙酯;
顺式-2-[2-[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丙烷甲酸;
反式-2-[2-[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丙烷甲酸;
3-[2-[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环戊烷甲酸;
顺式-4-[2-[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环己烷甲酸;
反式-4-[2-[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环己烷甲酸;
2-[3-[[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]甲基]环丁氧基]乙酸;
2-[2-[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]乙酸;
3-[2-[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]丙酸;
3-[2-[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]-2,2-二甲基-丙酸;
3-[2-[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-1-甲基-乙氧基]环丁烷甲酸;
3-[3-[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙氧基]环丁烷甲酸;
3-[3-[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-2-羟基-丙氧基]苯甲酸;
3-[2-[4-(8-氯-7-氟-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸;
3-[2-[4-(8-氯-7-甲氧基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸;
3-[2-[4-(8-氯-6-氟-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸;
3-[2-[4-(7,8-二氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸;
3-[2-[4-(8-氯-6-氰基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸;
3-[2-[4-(8-氯-7-氰基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸;
顺式-3-[2-[4-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸;
顺式-3-[2-[4-(8-氯-5-甲氧基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸;
顺式-3-[2-[4-(8-氯-5-异丙氧基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸;
顺式-3-[2-[4-(5-溴-8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸;
顺式-3-[2-[4-(5,8-二氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸;
顺式-3-[2-[4-(8-氯-5-环丙基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸;
顺式-3-[2-[4-(8-氯-5-甲基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸;
顺式-3-[2-[4-(8-溴-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸;
顺式-3-[2-[4-(8-环丙基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸;
顺式-3-[2-[4-(8-甲基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸;
2-[2-[4-(8-氯-5-氟-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]乙酸;
顺式-3-[2-[[5-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-2-吡啶基]氧基]乙氧基]环丁烷甲酸;<...
【专利技术属性】
技术研发人员:冯松,梁春根,刘永福,沈宏,谭雪菲,吴俊,陈冬冬,李超,王立,
申请(专利权)人:豪夫迈·罗氏有限公司,
类型:发明
国别省市:瑞士;CH
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