一种硫酸长春地辛的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种硫酸长春地辛的制备方法，包括：1)长春地辛粗品的制备步骤：以硫酸长春碱为原料，与氨甲醇溶液、甲氧基镁的甲醇溶液于密封体系下反应，得到长春地辛粗品；2)长春地辛粗品的纯化步骤：长春地辛粗品经过柱纯化，得到长春地辛纯品；3)硫酸长春地辛的制备步骤：长春地辛纯品与硫酸进行成盐反应，得到硫酸长春地辛。本发明专利技术的反应副产物少，操作简单，所需试剂价格低廉，产品收率高、纯度高，适合规模化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种硫酸长春地辛的制备方法
本专利技术涉及化学合成
，具体涉及一种硫酸长春地辛的制备方法。
技术介绍
长春地辛是半合成长春花碱衍生物，抗癌谱较长春花碱、长春新碱广，疗效高，毒性低。其作用原理主要是抑制细胞内微管蛋白的聚合，从而阻止增殖细胞有丝分裂中的纺锤体的形成，使肿瘤细胞分裂停止在有丝分裂的中期，从而达到抗肿瘤的作用。所以其抗肿瘤谱比较广，对于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、淋巴黑色素瘤、恶性淋巴瘤、乳腺癌、食管癌等恶性肿瘤都是有效的。长春地辛结构含四个氮原子，其中有两个显碱性，可与硫酸成盐得到硫酸长春地辛。硫酸长春地辛为白色或类白色的块状物或粉末，遇光或热易变色。硫酸长春地辛结构如式1：现行长春地辛合成一般都是由高纯度的长春碱为原料，先合成去乙酰长春酰肼，再到长春地辛。该系列的反应条件要求高，副产物多，为获得高纯度的长春地辛提供了很大的难度，故生产成本高昂，难以实现工业化生产。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种硫酸长春地辛的制备方法，该方法的反应副产物少，操作简单，所需试剂价格低廉，产品收率高、纯度高，适合规模化生产。本专利技术的目的采用如下技术方案实现：一种硫酸长春地辛的制备方法，包括：1)长春地辛粗品的制备步骤：以硫酸长春碱为原料，与氨甲醇溶液、甲氧基镁的甲醇溶液于密封体系下反应，得到长春地辛粗品；2)长春地辛粗品的纯化步骤：长春地辛粗品经过柱纯化，得到长春地辛纯品；3)硫酸长春地辛的制备步骤：长春地辛纯品与硫酸进行成盐反应，得到硫酸长春地辛。进一步地，1)长春地辛粗品的制备步骤中，具体制备过程如下：向氮气吹过的耐压瓶中依次加入硫酸长春碱、氨甲醇溶液、甲氧基镁的甲醇溶液，氮气置换后密封，在73℃-78℃下反应12h，反应结束后，将此反应体系减压蒸馏至干，加入有机溶剂a和半饱和氯化铵溶液进行萃取，得到有机相并用纯化水洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到长春地辛粗品。进一步地，1)长春地辛粗品的制备步骤中，硫酸长春碱与氨甲醇溶液的质量体积比为1：(9-12)g/ml，氨甲醇溶液中氨与甲醇的摩尔体积比为7:500mol/ml；硫酸长春碱与甲氧基镁的甲醇溶液的质量体积比为1：(2-3)g/ml；甲氧基镁的甲醇溶液的浓度为7-8％wt％。进一步地，1)长春地辛粗品的制备步骤中，机溶剂a是指二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯，硫酸长春碱与有机溶剂a的质量体积比为1：(20-25)g/ml。进一步地，1)长春地辛粗品的制备步骤中，硫酸长春碱与和半饱和氯化铵溶液的质量体积比为1：(10-20)g/ml。进一步地，1)长春地辛粗品的制备步骤中，用硅胶GF254薄层色谱检测，用吸管吸取1ml的反应液，用薄层色谱检测，展开剂为二氯甲烷、甲醇和乙酸乙酯的体积比为8:1:1的混合溶液，以硫酸长春碱为自身对照，分别吸取样液约20μl、20μl点于同一薄层板上，于波长为254nm的紫外光灯下观察,样品点中基本上看不到对照品时即为反应完毕。进一步地，1)长春地辛粗品的制备步骤中，硫酸长春碱的纯度≥90％。进一步地，2)长春地辛粗品的纯化步骤中，具体制备过程如下：取100-200目的硅胶装柱，其用量为长春地辛粗品质量的15-18倍，用二氯甲烷冲洗柱子，使用二氯甲烷溶解样品后上样，采用洗脱剂为二氯甲烷、甲醇氯的混合溶液，二氯甲烷、甲醇氯的体积比由80:1逐步增大至40:1，进行冲洗，并用薄层色谱确定目标产物位置，展开剂为二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇的体积比为1:1:0.1的混合溶液，合并长春地辛收集液，减压蒸馏，得到长春地辛纯品。进一步地，3)硫酸长春地辛的制备步骤中，具体制备过程如下：在氮气保护下，采用8-10倍量的无水乙醇将长春地辛纯品溶解，于冰水浴下缓慢滴加硫酸无水乙醇溶液，至溶液pH值至3.8-4.0，升温至25-30℃搅拌1h，于该温度下向体系中滴加20-25倍量的有机溶剂b，滴毕，降温至0-5℃下，于该温度下搅拌2h，抽滤，室温下减压干燥，得到硫酸长春地辛。进一步地，3)硫酸长春地辛的制备步骤中，有机溶剂b是指乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或乙醚。相比现有技术，本专利技术的有益效果在于：1、本专利技术的硫酸长春地辛的制备方法，以硫酸长春碱为原料，与氨甲醇溶液、甲氧基镁甲醇溶液于密封体系下反应，一步反应直接得到长春地辛，再经过柱纯化，得到长春地辛纯品，再与硫酸成盐得到硫酸长春地辛，产品纯度高达98.5％以上。该反应副产物少，操作简单，所需试剂价格低廉，易于实现企业化生产。2、本专利技术采用的硫酸长春碱为原料，其纯度要求比较宽泛，易于达到；所采用的试剂，价格低廉，能有效的降低生产成本，易于实现企业化生产。本专利技术采用一步法直接合成长春地辛，简单易得，同时，反应副产物少，纯度高，为得到高纯度的长春地辛提供了保障；再加上通过简单过柱纯化，能更有效的除去杂质。本专利技术采用无水乙醇和甲基叔丁基醚体系等成盐，能起到一定的除杂效果，最终产品质量远远高于中国药典标准。附图说明图1为实施例1的硫酸长春地辛的液相色谱图。图2为实施例2的硫酸长春地辛的液相色谱图。图3为实施例3的硫酸长春地辛的液相色谱图。具体实施方式下面，结合附图以及具体实施方式，对本专利技术做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。除特殊说明的之外，本实施例中所采用到的材料及设备均可从市场购得。一种硫酸长春地辛的制备方法，包括：1)长春地辛粗品的制备步骤：以硫酸长春碱为原料，与氨甲醇溶液、甲氧基镁的甲醇溶液于密封体系下反应，得到长春地辛粗品；2)长春地辛粗品的纯化步骤：长春地辛粗品经过柱纯化，得到长春地辛纯品；3)硫酸长春地辛的制备步骤：长春地辛纯品与硫酸进行成盐反应，得到硫酸长春地辛。作为优选的实施方式，1)长春地辛粗品的制备步骤中，具体制备过程如下：向氮气吹过的耐压瓶中依次加入硫酸长春碱、氨甲醇溶液、甲氧基镁的甲醇溶液，氮气置换后密封，在73℃-78℃下反应12h，反应结束后，将此反应体系减压蒸馏至干，加入有机溶剂a和半饱和氯化铵溶液进行萃取，得到有机相并用纯化水洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到长春地辛粗品。作为优选的实施方式，1)长春地辛粗品的制备步骤中，硫酸长春碱与氨甲醇溶液的质量体积比为1：(9-12)g/ml，氨甲醇溶液中氨与甲醇的摩尔体积比为7:500mol/ml；硫酸长春碱与甲氧基镁的甲醇溶液的质量体积比为1：(2-3)g/ml；甲氧基镁的甲醇溶液的浓度为7-8％wt％。作为优选的实施方式，1)长春地辛粗品的制备步骤中，机溶剂a是指二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯，硫酸长春碱与有机溶剂a的质量体积比为1：(20-25)g/ml。作为优选的实施方式，1)长春地辛粗品的制备步骤中，硫酸长春碱与和半饱和氯化铵溶液的质量体积比本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种硫酸长春地辛的制备方法，其特征在于，包括：/n1)长春地辛粗品的制备步骤：以硫酸长春碱为原料，与氨甲醇溶液、甲氧基镁的甲醇溶液于密封体系下反应，得到长春地辛粗品；/n2)长春地辛粗品的纯化步骤：长春地辛粗品经过柱纯化，得到长春地辛纯品；/n3)硫酸长春地辛的制备步骤：长春地辛纯品与硫酸进行成盐反应，得到硫酸长春地辛。/n

【技术特征摘要】
1.一种硫酸长春地辛的制备方法，其特征在于，包括：
1)长春地辛粗品的制备步骤：以硫酸长春碱为原料，与氨甲醇溶液、甲氧基镁的甲醇溶液于密封体系下反应，得到长春地辛粗品；
2)长春地辛粗品的纯化步骤：长春地辛粗品经过柱纯化，得到长春地辛纯品；
3)硫酸长春地辛的制备步骤：长春地辛纯品与硫酸进行成盐反应，得到硫酸长春地辛。


2.如权利要求1所述的硫酸长春地辛的制备方法，其特征在于，1)长春地辛粗品的制备步骤中，具体制备过程如下：向氮气吹过的耐压瓶中依次加入硫酸长春碱、氨甲醇溶液、甲氧基镁的甲醇溶液，氮气置换后密封，在73℃-78℃下反应12h，反应结束后，将此反应体系减压蒸馏至干，加入有机溶剂a和半饱和氯化铵溶液进行萃取，得到有机相并用纯化水洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到长春地辛粗品。


3.如权利要求2所述的硫酸长春地辛的制备方法，其特征在于，1)长春地辛粗品的制备步骤中，硫酸长春碱与氨甲醇溶液的质量体积比为1：(9-12)g/ml，氨甲醇溶液中氨与甲醇的摩尔体积比为7:500mol/ml；硫酸长春碱与甲氧基镁的甲醇溶液的质量体积比为1：(2-3)g/ml；甲氧基镁的甲醇溶液的浓度为7-8％wt％。


4.如权利要求2所述的硫酸长春地辛的制备方法，其特征在于，1)长春地辛粗品的制备步骤中，机溶剂a是指二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯，硫酸长春碱与有机溶剂a的质量体积比为1：(20-25)g/ml。


5.如权利要求2所述的硫酸长春地辛的制备方法，其特征在于，1)长春地辛粗品的制备步骤中，硫酸长春碱与和半饱和氯化铵溶液的质量体积比为1：(10-20)g/ml。


6.如权利要求2所述的硫酸长春地辛...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓团飞，郑钞，费颖颖，
申请(专利权)人：海南长春花药业有限公司，
类型：发明
国别省市：海南;46