一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及有机合成技术领域，提供了一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法，该杂质的制备一直是相关技术领域的难点，不是反应路线过长就是收率过低。本发明专利技术可实现该杂质简便高效的合成，化合物1经强路易斯酸催化和还原剂反应制得布托啡诺脱环丁基杂质中间体（化合物2），再经环合反应和脱甲氧基反应，不经柱层析纯化，得到高纯度的布托啡诺脱环丁基杂质（化合物4）。

【技术实现步骤摘要】
一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法
本专利技术涉及有机合成
，特别涉及一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法。
技术介绍
酒石酸布托啡诺是美国百时美施贵宝公司开发的一种中枢镇痛药，临床上用于缓解中度至重度痛疼，如术后及癌症等止痛。药物的杂质含量是衡量药品有效性和安全性的重要标准。药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。研究发现，在酒石酸布托啡诺的制备过程中会产生一种特定杂质：(-)-3,14–二羟基吗啡喃，是一种布托啡诺的脱环丁基杂质化合物，其化学结构式如下：为了控制药物杂质含量，即将杂质含量限定在一定的范围内，药物质量分析过程中必须选取合适的杂质标准品。布托啡诺脱环丁基杂质目前在市场上无销售，只能合成该类化合物。目前国内外可查询的文献报道了两条制备布托啡诺脱环丁基杂质的反应路线，如下所示。路线1：美国专利US3775414该专利方案以7-甲氧基-1-萘满酮为原料，经过烷基化、还原、保护、脱保护、环氧化、酰化等长达11步反应制得布托啡诺脱环丁基杂质，反应类型复杂，操作繁琐，总收率低至2.9%，实施可行性较低。路线2：JourofOrgChem,1984,49,2081-2082该文献中报道了一种脱氮上基团的方法，研究者按照文献报道方法，设计反应路线如下：参照文献中报道的脱氮上基团的方法，将布托啡诺和氯甲酸氯乙酯反应，去环丁基甲再使用甲醇回流反应得布托啡诺脱环丁基杂质，研究者实验发现第一步反应存在反应原料较多剩余的情况，第二步反应薄层色谱显示得到少量疑似的目标产物，经后处理萃取洗涤，再柱层析纯化，得到极少量不纯的目标产物，收率仅0.05%，反应收率过低，杂质制备效率不理想。
技术实现思路
针对上述背景，本专利技术的目的在于提供一种简便高效的布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法。本专利技术采用以下技术方案：设计的合成路线如下：一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法，所述方法包括以下的步骤：a.在还原剂存在下，将(1R,9R,10S)-N-环丁基甲酰基-9,10-二羟基-1-对甲氧基苄基-十氢异喹啉溶解在四氢呋喃中，在强路易斯酸催化下进行反应；b.将反应液淬灭，减压浓缩干后加水，用有机溶剂萃取分液，水相用无机碱调节pH后，再用有机相溶剂萃取分液和浓缩干，得到高纯度产物(1R,9R,10S)-9,10-二羟基-1-对甲氧基苄基-十氢异喹啉；c.将上步所得高纯度产物与络合试剂络合，然后在磷酸、五氧化二磷存在下进行环合反应得到(-)-14–羟基-3-甲氧基吗啡喃；d.将上步所得的(-)-14–羟基-3-甲氧基吗啡喃不经分离与氢溴酸反应，用无机碱中和，二氯甲烷萃取分液，有机相经浓缩和精制得到(-)-3,14–二羟基吗啡喃。进一步的，上述一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法，步骤a的反应温度为50～60℃；步骤c中环合反应温度为80～100℃；步骤d的反应温度为100～110℃。进一步的，上述一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法，步骤a还原剂摩尔比为(5.0~10.0）：1。进一步的，上述一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法，步骤c络合试剂的摩尔比为(3.0~5.0）：1。进一步的，上述一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法，步骤c磷酸的用量为8～15倍重量比，五氧化二磷的用量为2～6倍重量比。进一步的，上述一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法，步骤a中所述还原剂选自氢化铝锂、硼烷二甲硫醚和硼烷四氢呋喃的一种或多种。进一步的，上述一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法，步骤a中所述强路易斯酸选自三氯化铝、四氯化钛和三氟化硼四氢呋喃的一种或多种。进一步的，上述一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法，步骤b中所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和甲苯中的一种或两种。进一步的，上述一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法，步骤c中所述络合试剂为硼烷四氢呋喃或硼烷二甲硫醚。进一步的，上述一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法，步骤d中所述精制溶剂选自乙酸乙酯、正己烷、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种或两种。进一步的，上述一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法，骤b或d中所述无机碱选自氢氧化钠、碳酸钠和碳酸氢钠的一种或两种；调节pH范围控制8～10。进一步的，上述一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法，所述方法包括如下具体步骤：a.将重量比0.05～0.1倍的路易士酸催化剂和(1R,9R,10S)-N-环丁基甲酰基-9,10-二羟基-1-对甲氧基苄基-十氢异喹啉溶于四氢呋喃中，再加入摩尔比为(5.0~10.0）：1的还原剂，控制温度50℃~60℃，搅拌反应4h~8h；b.将反应液降温至0～10℃滴加入5~20倍重量比的淬灭剂淬灭，加毕，浓缩干，加入5～15倍水，再加入15～30倍的萃取溶剂将反应液中除目标产物外的其他组分萃取到有机相中，分层后剩余的水相再使用无机碱调节pH至8～10，再使用15～30倍的萃取溶剂萃取，有机相浓缩干即得高纯的(1R,9R,10S)-9,10-二羟基-1-对甲氧基苄基-十氢异喹啉；c.将上步所得化合物2和(3.0~5.0）：1的络合试剂络合后浓缩干，再加8～15倍的磷酸以及4～6倍的五氧化二磷80～100℃环合反应5～10h，使用氨水调节pH至中性后加二氯甲烷萃取分液，有机相经浓缩得(-)-14–羟基-3-甲氧基吗啡喃；d.将(-)-14–羟基-3-甲氧基吗啡喃与10～20倍氢溴酸在100～110℃温度下反应1.0～3.0h，降温后用无机碱中和，二氯甲烷萃取分液，有机相浓缩干，加入精制溶剂在50～70℃下打浆精制1～3h，冰浴降温后过滤，真空干燥得目标化合物(-)-3,14–二羟基吗啡喃。进一步的，上述任一项所述的制备方法得到的布托啡诺脱环丁基杂质化合物作为对照品或控制酒石酸布托啡诺质量中的应用。本专利技术的有益效果。1.为获得高纯度的布托啡诺脱环丁基杂质对照品的制备提供了一种可靠的制备方法，液相纯度≥95%。2.在目前布托啡诺脱环丁基杂质化合物无市场销售的情况下，为酒石酸布托啡诺的杂质研究提供了便捷可靠的获得途径。本专利技术的合成反应物料易得，反应路线较短，操作简便，物料成本低，大大降低了杂质制备的成本，对于更深入的研究酒石酸布托啡诺药用安全性、可靠性、稳定性以及生产过程中的质量控制有着很大的促进作用。3.对于酒石酸布托啡诺国产化的一致性评价有积极的指导作用。附图说明附图1：本专利技术实施例1合成的化合物2的液相图谱。附图2：本专利技术实施例1合成的化合物2的核磁氢谱图谱。附图3：本专利技术实施例1合成的化合物2的质谱图谱。附图4：本专利技术实施例4合成的化合物4的液相图谱。附图5：本专利技术实施例4合成的化合物4的核磁氢谱图谱。...

【技术保护点】
1.一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法，所述杂质化合物为(-)-3,14–二羟基吗啡喃，所述方法包括如下步骤：/na. 在还原剂存在下，将(1R,9R,10S)-N-环丁基甲酰基-9,10-二羟基-1-对甲氧基苄基-十氢异喹啉溶解在四氢呋喃中，在强路易斯酸催化下进行反应；/nb. 将反应液淬灭，减压浓缩干后加水，用有机溶剂萃取分液，水相用无机碱调节pH后，再用有机相溶剂萃取分液和浓缩干，得到高纯度产物(1R,9R,10S)-9,10-二羟基-1-对甲氧基苄基-十氢异喹啉；/nc. 将上步所得高纯度产物与络合试剂络合，然后在磷酸、五氧化二磷存在下进行环合反应得到(-)-14–羟基-3-甲氧基吗啡喃；/nd. 将上步所得的(-)-14–羟基-3-甲氧基吗啡喃不经分离与氢溴酸反应，用无机碱中和，二氯甲烷萃取分液，有机相经浓缩和精制得到(-)-3,14–二羟基吗啡喃。/n

【技术特征摘要】
1.一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法，所述杂质化合物为(-)-3,14–二羟基吗啡喃，所述方法包括如下步骤：
a.在还原剂存在下，将(1R,9R,10S)-N-环丁基甲酰基-9,10-二羟基-1-对甲氧基苄基-十氢异喹啉溶解在四氢呋喃中，在强路易斯酸催化下进行反应；
b.将反应液淬灭，减压浓缩干后加水，用有机溶剂萃取分液，水相用无机碱调节pH后，再用有机相溶剂萃取分液和浓缩干，得到高纯度产物(1R,9R,10S)-9,10-二羟基-1-对甲氧基苄基-十氢异喹啉；
c.将上步所得高纯度产物与络合试剂络合，然后在磷酸、五氧化二磷存在下进行环合反应得到(-)-14–羟基-3-甲氧基吗啡喃；
d.将上步所得的(-)-14–羟基-3-甲氧基吗啡喃不经分离与氢溴酸反应，用无机碱中和，二氯甲烷萃取分液，有机相经浓缩和精制得到(-)-3,14–二羟基吗啡喃。


2.根据权利要求1所述的制备方法，步骤a中所述还原剂选自氢化铝锂、硼烷二甲硫醚和硼烷四氢呋喃的一种或多种。


3.根据权利要求书1所述的制备方法，步骤a中所述强路易斯酸选自三氯化铝、四氯化钛和三氟化硼四氢呋喃中的一种或两种。


4.根据权利要求书1所述的制备方法，步骤b中所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和甲苯中的一种或两种。


5.根据权利要求书1所述的制备方法，步骤b或d中所述无机碱选自氢氧化钠、碳酸钠和碳酸氢钠的一种或两种；调节pH范围控制8～10。


6.根据权利要求书1所述的制备方法，步骤c中所述络合试剂为硼烷四氢呋喃或硼烷二甲硫醚。


7.根据权利要求书1...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏喜坚，门阳，钟兴凯，徐霞，张波，郭子维，张涛，刘玉兰，
申请(专利权)人：福安药业集团重庆礼邦药物开发有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50