用于制备1,4-脱水山梨糖醇的方法技术

本发明专利技术公开了一种通过使D‑山梨糖醇脱水来制备1,4‑脱水山梨糖醇的方法，其中去除一当量的水并且发生环化，随后用乙醇和异丙醇进行处理。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备1,4-脱水山梨糖醇的方法
本专利技术公开了一种通过使D-山梨糖醇脱水来制备1,4-脱水山梨糖醇的方法，其中去除一当量的水并且发生环化，随后用乙醇和异丙醇进行处理。
技术介绍
1,4-脱水山梨糖醇用于产生药物，如某些前列腺素类似物并且用于产生在药物的调配中使用的赋形剂如聚山梨醇酯80。S.Stolzberg,《美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)》，1946,68,919-921公开了一种用于在存在浓硫酸和水的情况下在约140℃下通过使100g山梨糖醇脱水30分钟来制备1,4-脱水山梨糖醇的方法，所述方法的最后一个步骤是从异丙醇的重结晶步骤，报告产量为33g；计算的摩尔产率为36.6％。US2002/0002284A1公开了一种用于在存在硫酸和水的情况下在104℃下通过使4kgD-山梨糖醇脱水约52小时来制备1,4-脱水山梨糖醇的方法，所述方法的最后一个步骤是从乙醇的重结晶步骤，报告产量为1.693kg，计算的摩尔产率为47.0％。除了硫酸，还大量使用了Na2CO3、异丙醇、Na2SO4、乙醇、活性炭和甲苯。除了脱水步骤和重结晶步骤，所述方法还包括3个过滤步骤。CN101948451A公开了一种用于制备高纯度1,4-脱水山梨糖醇的方法，其特征在于将山梨糖醇用作原材料经过两次脱水和三次结晶。在已经进行第二次脱水之后，向反应混合物中添加碱以进行中和，然后过滤反应混合物以去除在第二次脱水反应中使用的酸催化剂，通过添加活性炭进行脱色，再次需要进行过滤以去除活性炭。使用甲醇进行结晶，在每个结晶步骤之后进行过滤。脱色后的1,4-脱水山梨糖醇的含量为73.7％，第一次结晶后的含量为87％，第二次结晶后的含量为94％并且第三次结晶后的含量为99.2％。脱色后的产率为70％，三次结晶之后的产率为19％，所以总产率为13％。CN106167476A在[0028]S1中公开了使用由溴化四丁基铵和对甲苯磺酸构成的催化剂由山梨糖醇的熔体制备1,4-脱水山梨糖醇。未给出产物中的任何量的山梨糖醇或异山梨醇的产率以及分析数据。如本文在“比较实施例1”下公开的对此实施例进行的返工尤其表明，产物是粘稠液体，产率为9.6％，非常低并且产物中仍然有大量的D-山梨糖醇(约28％)和异山梨醇(2.5％)。US2016/0130277A1(US'277)在实施例1中公开了使山梨糖醇脱水以提供1,4-脱水山梨糖醇。报告的产率35％显著低于本专利技术实施例1的产率52.6％。如本文在比较实施例2中报告的对US'277的此实施例1进行的返工是不可能的。具体地，反应后从冷甲醇中结晶报告的残留物是不可能的，即使到目前为止，按照字面意思遵循如实施例1US'277中报告的程序。与对本专利技术实施例1中的乙醇的澄清溶液中的等效中间体进行的分析相比，对此残留物的分析表明，山梨糖醇的相对含量显著更高并且1,4脱水山梨糖醇的相对含量显著更低。1,4脱水山梨糖醇和山梨糖醇的这种相对量的差异与US'277的实施例1报告的显著更低的产率密切相关。US'277的实施例1中的反应是在50巴的压力下进行的。任何将化合物用于药物应用或在药物应用中的使用都需要限定的纯度并且通常还需要高纯度。需要一种用于以高产率、高纯度、低含量的异山梨醇或D-山梨糖醇制备1,4-脱水山梨糖醇的方法；所述方法应该是尽可能得经济，如使用很少数量的如过滤等步骤或很少数量的使用的不同化学品，所述方法还应适于以“一锅法”进行，这意指仅可以使用一个反应器。
技术实现思路
出乎意料的是，发现了一种提供高产率、高纯度、低含量异山梨醇、低含量D-山梨糖醇的方法；所述方法经济，具有很少数量的如过滤等步骤并且使用很少数量的不同的化学品。所述方法可以在一个反应器中进行。与实施例CN106167476A的[0028]S1相比，所述方法提供了具有显著更高的产率和纯度的1,4-脱水山梨糖醇。缩写：DMSO二甲基亚砜equiv当量异山梨醇式(3)的化合物，MW146,1g/mol，CAS652-67-51,4-脱水山梨糖醇式(1)的化合物，MW164,2g/mol，CAS27299-12-3D-山梨糖醇式(2)的化合物，MW182,2g/mol，CAS50-70-4MW分子量TBAB溴化四丁基铵％如果没有另外说明，则百分比是重量百分比(wt％)本专利技术主题是一种用于通过四个连续步骤，即STEP1、STEP2、STEP3和STEP4制备1,4-脱水山梨糖醇的方法，其中在STEP1中，在存在对甲苯磺酸和溴化四丁基铵的情况下，使D-山梨糖醇在脱水反应DEHYDREAC中脱水，STEP1提供了混合物MIX1；在STEP2中，将乙醇与MIX1混合，STEP2提供了混合物MIX2；在STEP3中，将异丙醇与MIX2混合，STEP3提供了混合物MIX3；在STEP4中，从MIX3中分离1,4-脱水山梨糖醇。优选地，所述对甲苯磺酸以对甲苯磺酸一水合物的形式使用；所以在提到对甲苯磺酸的任何实施方案中，优选的实施方案是对甲苯磺酸一水合物。优选地，溶剂不存在于DEHYDREAC中或没有用于DEHYDREAC。优选地，水没有装载用于DEHYDREAC。优选地，DEHYDREAC以净相(neat)进行，也就是说，仅三种组分，即D-山梨糖醇、对甲苯磺酸和溴化四丁基铵用于并装载用于DEHYDREAC。优选地，DEHYDREAC酸中的对甲苯磺酸的摩尔当量是D-山梨糖醇的摩尔当量的0.2到1.6％，更优选地0.4到1.4％，甚至更优选地0.6到1.2％，尤其是0.6到1.0％。优选地，DEHYDREAC酸中的溴化四丁基铵的摩尔当量是D-山梨糖醇的摩尔当量的1.0到3.6％，更优选地1.2到3.2％，甚至更优选地1.4到2.8％，尤其是1.6到2.4％，更尤其是1.6到2.0％。优选地，混合在STEP2中的乙醇重量是D-山梨糖醇重量的0.2到5倍，更优选地0.2到2倍，甚至更优选地0.2到1倍，尤其是0.2到0.8倍，更尤其是0.2到0.6倍，甚至更尤其是0.3到0.5倍。优选地，混合在STEP2中的异丙醇重量是D-山梨糖醇重量的0.2到5倍，更优选地0.2到2倍，甚至更优选地0.2到1倍，尤其是0.2到0.8倍，更尤其是0.2到0.6倍，甚至更尤其是0.3到0.5倍。优选地，DEHYDREAC是在温度TEMP1下进行的，TEMP1为95到130℃，更优选地95到120℃，甚至更优选地100到115℃，尤其是105到115℃，特别是110℃。优选地，DEHYDREAC的反应时间TIME1-1为3到12小时，更优选地4到12小时，甚至更优选地5到10小时，尤其是5到8小时，更尤其是5到7小时，特别是6小时。在另一个实施方案中，TIME1-1为优选地6到10小时，更优选地7到9小时。优选地，DEHY本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于通过四个连续步骤，即STEP1、STEP2、STEP3和STEP4制备1,4-脱水山梨糖醇的方法，其中/n在STEP1中，在存在对甲苯磺酸和溴化四丁基铵的情况下，使D-山梨糖醇在脱水反应DEHYDREAC中脱水，/nDEHYDREAC的反应时间TIME1-1为3到12小时；/nDEHYDREAC是在温度TEMP1下进行的，TEMP1为95到130℃，/nDEHYDREAC是在500mbar或以下的压力PRESS1下进行的，/nSTEP1提供了混合物MIX1；/n在STEP2中，将乙醇与MIX1混合，STEP2提供了混合物MIX2；/n在STEP3中，将异丙醇与MIX2混合，STEP3提供了混合物MIX3；/n在STEP4中，从MIX3中分离1,4-脱水山梨糖醇。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180925 EP 18196446.1;20190114 EP 19151606.1;20191.一种用于通过四个连续步骤，即STEP1、STEP2、STEP3和STEP4制备1,4-脱水山梨糖醇的方法，其中
在STEP1中，在存在对甲苯磺酸和溴化四丁基铵的情况下，使D-山梨糖醇在脱水反应DEHYDREAC中脱水，
DEHYDREAC的反应时间TIME1-1为3到12小时；
DEHYDREAC是在温度TEMP1下进行的，TEMP1为95到130℃，
DEHYDREAC是在500mbar或以下的压力PRESS1下进行的，
STEP1提供了混合物MIX1；
在STEP2中，将乙醇与MIX1混合，STEP2提供了混合物MIX2；
在STEP3中，将异丙醇与MIX2混合，STEP3提供了混合物MIX3；
在STEP4中，从MIX3中分离1,4-脱水山梨糖醇。


2.根据权利要求1所述的方法，其中
所述对甲苯磺酸以对甲苯磺酸一水合物的形式使用。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中
DEHYDREAC以净相(neat)进行，也就是说，仅三种组分，即D-山梨糖醇、对甲苯磺酸和溴化四丁基铵用于并装载用于DEHYDREAC。


4.根据权利要求1到3中一项或多项所述的方法，其中
DEHYDREAC是在温度TEMP1下进行的，TEMP1为95到120℃。


5.根据权利要求1到4中一项或多项所述的方法，其中
DEHYDREAC的反应时间TIME1-1为4到...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏杰平，杨艳领，丹尼尔·单，瑞塔·朱，保罗·汉塞尔曼，迪特尔·谢勒，
申请(专利权)人：广州南沙龙沙有限公司，隆萨有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44