一种血管紧张素II受体2拮抗剂的盐型、晶型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种血管紧张素II受体2(AT

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种血管紧张素II受体2拮抗剂的盐型、晶型及其制备方法本申请主张如下优先权：CN201811301892.3，申请日2018.11.02。
本专利技术涉及一种血管紧张素II受体2(AT2R)拮抗剂的盐型、晶型及其制备方法，还包括所述盐型和晶型在制备治疗慢性疼痛药物中的应用。
技术介绍
血管紧张素II(AngII)是由血管紧张素I在血管紧张素转化酶的作用下，水解产生的八肽物质,具有调节血压、体液平衡和痛觉感知等作用。血管紧张素受体是以血管紧张素作为配体的G蛋白偶联受体，是肾素-血管紧张素系统的重要组成部分。AngII可激活血管紧张素II受体1(AT1R)和血管紧张素II受体2(AT2R)。其中AT2R在神经系统中与疼痛机制相关,主要表达在背根神经节和三叉神经节。与正常神经相比，受损神经和疼痛神经瘤具有更高的AT2R表达。AT2R激活后通过G蛋白偶联受体活化的第二信使通路，可致敏神经元中的离子通道。敏化作用导致离子通道活化从而使神经元兴奋。AT2R拮抗剂已经通过动物实验、临床实验证明可用于缓解疼痛。WO2011088504公开了化合物EMA-401。
技术实现思路
本专利技术提供式(I)化合物。本专利技术还提供式(I)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.52±0.20°，6.04±0.20°，18.21±0.20°。在本专利技术的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.52±0.20°，6.04±0.20°，14.40±0.20°，15.11±0.20°，18.21±0.20°，18.46±0.20°，20.12±0.20°，24.13±0.20°。在本专利技术的一些方案中，上述A晶型，其XRPD图谱如图1所示。本专利技术的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱解析数据如表1所示：表1在本专利技术的一些方案中，上述A晶型的差示扫描量热曲线在155.36℃±3℃处具有吸热峰的起始点。在本专利技术的一些方案中，上述A晶型的DSC图谱如图2所示。在本专利技术的一些方案中，上述A晶型的热重分析曲线在100.00℃±3℃时失重达0.1489％。在本专利技术的一些方案中，上述A晶型的TGA图谱如图3所示。本专利技术还提供式(I)化合物A晶型的制备方法，包括：(a)将式(I)化合物加入混合溶剂中溶解；(b)30～50℃下搅拌10～30小时；(c)过滤后水洗并在30～50℃干燥15～25小时；其中，所述混合溶剂为丙酮和水的体积比为1:1.5～2.5。本专利技术还提供式(I)化合物的B晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.08±0.20°，12.12±0.20°，18.19±0.20°。本专利技术还提供式(I)化合物的B晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.08±0.20°，12.12±0.20°，18.19±0.20°，24.31±0.20°，30.50±0.20°。在本专利技术的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.52±0.20°，6.08±0.20°，9.25±0.20°，12.12±0.20°，14.00±0.20°，18.19±0.20°，24.31±0.20°，30.50±0.20°。在本专利技术的一些方案中，上述B晶型的XRPD图谱如图4所示。本专利技术的一些方案中，上述B晶型的XRPD图谱解析数据如表2所示：表2在本专利技术的一些方案中，上述B晶型的差示扫描量热曲线在150.95℃±3℃处具有吸热峰的起始点。在本专利技术的一些方案中，上述B晶型的DSC图谱如图5所示。在本专利技术的一些方案中，上述B晶型的热重分析曲线其热重分析曲线在120.00℃±3℃时失重达0.0558％。在本专利技术的一些方案中，上述B晶型的TGA图谱如图6所示。本专利技术还提供式(I)化合物B晶型的制备方法，包括：(a)将式(I)化合物加入溶剂中使其成悬浊液；(b)悬浊液35～45℃下搅拌30-60小时；(c)离心后干燥8～16小时；其中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈；或者所述的溶剂为混合溶剂，所述的混合溶剂为丙酮和水的体积比为3:2。本专利技术还提供上述A晶型或B晶型在制备治疗慢性疼痛药物中的应用。本专利技术还提供式式(I)化合物的制备方法，其包含如下步骤：其中，R1选择Cl,Br和I；溶剂F选自正庚烷、二氯甲烷、四氢呋喃、环己烷和二氧六环；试剂G选自氧化银、硫酸镁、硫酸钙和硫酸钠。在本专利技术的一些方案中，上述制备方法包含如下步骤：其中，溶剂H选自四氢呋喃、甲醇和水；试剂I选自一水合氢氧化锂和氢氧化钠；溶剂J选自二氯甲烷；催化剂K选自N,N-二甲基甲酰胺；试剂L选自草酰氯；溶剂M选自二氯甲烷；试剂N选自吡唑；试剂O选自N-甲基吗啡啉；溶剂P选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷和四氢呋喃；试剂Q选自四甲基胍、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺、二异丙基乙胺和2，6-二甲基吡啶。在本专利技术的一些方案中，化合物1E和化合物1-0的摩尔比为1.2～5：1。在本专利技术的一些方案中，化合物1-4和化合物D1-1的摩尔比为1.1～1.5：1。在本专利技术的一些方案中，上述制备方法，其中，制备化合物1-1、1-2和1-3的步骤中，控制反应体系温度范围为25±5℃。在本专利技术的一些方案中，化合物1-4的制备包括步骤a和步骤b，步骤a控制反应体系温度范围为25±5℃，步骤b向反应体系中投料时，控制反应体系温度范围为5±5℃，试剂投料完毕后，控制反应体系温度范围为25±5℃。在本专利技术的一些方案中，溶剂F选自正庚烷，所述正庚烷的体积和化合物1-0的质量比为8.0～10.0：1，试剂G选自氧化银、硫酸镁，所述氧化银、硫酸镁和化合物1-0的摩尔比为1.0～5.0：1。在本专利技术的一些方案中，试剂G在投料过程中分批次加入。在本专利技术的一些方案中，溶剂H为混合物，选自四氢呋喃和水，所述四氢呋喃和水的体积比为1～2:1，试剂I为一水合氢氧化锂，所述一水合氢氧化锂和化合物1-0的摩尔比为1.0～2.0:1，溶剂J和化合物1-3的质量比为10:1，催化剂K和化合物1-3的摩尔比为0.002～0.004:1，试剂L和化合物1-3的摩尔比为1.2～2.0:1，溶剂M和化合物1-3的质量比为6～10:1，试剂N和化合物1-3的摩尔比为1.0～1.5:1，试剂O和化合物1-3的摩尔比为1.0～1.5:1，溶剂P选自N,N-二甲基甲酰胺，所述选自本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.52±0.20°，6.04±0.20°，18.21±0.20°。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181102 CN 2018113018923式(I)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.52±0.20°，6.04±0.20°，18.21±0.20°。





根据权利要求1所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.52±0.20°，6.04±0.20°，14.40±0.20°，15.11±0.20°，18.21±0.20°，18.46±0.20°，20.12±0.20°，24.13±0.20°。


根据权利要求2所述的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。


根据权利要求1～3任意一项所述的A晶型，其差示扫描量热曲线在155.36℃±3℃处具有吸热峰的起始点。


根据权利要求4所述的A晶型，其DSC图谱如图2所示。


根据权利要求1～3任意一项所述的A晶型，其热重分析曲线在100.00℃±3℃时失重达0.1489％。


根据权利要求6所述的A晶型，其TGA图谱如图3所示。


式(I)化合物A晶型的制备方法，包括：
(a)将式(I)化合物加入混合溶剂中溶解；
(b)30～50℃下搅拌10～30小时；
(c)过滤后在30～50℃干燥15～25小时；
其中，所述混合溶剂为丙酮和水的体积比为1:1.5～2.5。


式(I)化合物的B晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.08±0.20°，12.12±0.20°，18.19±0.20°。


根据权利要求9所述的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.08±0.20°，12.12±0.20°，18.19±0.20°，24.31±0.20°，30.50±0.20°。


根据权利要求10所述的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.52±0.20°，6.08±0.20°，9.25±0.20°，12.12±0.20°，14.00±0.20°，18.19±0.20°，24.31±0.20°，30.50±0.20°。


根据权利要求11所述的B晶型，其XRPD图谱如图4所示。


根据权利要求9～11任意一项所述的B晶型，其差示扫描量热曲线在150.95℃±3℃处具有吸热峰的起始点。


根据权利要求13所述的B晶型，其DSC图谱如图5所示。


根据权利要求9～11任意一项所述的B晶型，其热重分析曲线在120.00℃±3℃时失重达0.0558％。


根据权利要求15所述的B晶型，其TGA图谱如图6所示。


式(I)化合物B晶型的制备方法，包括：
(a)将式(I)化合物加入溶剂中使其成悬浊液；
(b)悬浊液35～45℃下搅拌30-60小时；
(c)离心后干燥8～16小时；

【专利技术属性】
技术研发人员：张杨，伍文韬，李志祥，
申请(专利权)人：山东丹红制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37