精氨酸酶抑制剂及其使用方法技术

所披露的包括呈形式D和形式E的结晶(S)‑2‑氨基‑N‑((3R，5R)‑8‑羟基‑6‑氧代‑7‑氧杂‑1‑氮杂‑8‑硼杂螺[4.7]十二烷‑3‑基)‑3‑甲基丁酰胺：式(I)；(3R，5R)‑8‑羟基‑3‑((S)‑4‑异丙基‑2，2‑二甲基‑5‑氧代咪唑烷‑1‑基)‑7‑氧杂‑1‑氮杂‑8‑硼杂螺[4.7]十二烷‑6‑酮或其药学上可接受的盐或其晶形1：式(II)；以及使用其的药物组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】精氨酸酶抑制剂及其使用方法相关申请的交叉引用本申请要求于2018年8月22日提交的并且标题为“ArginaseInhibitorsandMethodsofUsethereof[精氨酸酶抑制剂及其使用方法]”的美国临时申请号62/721，113的优先权权益，出于所有目的将其内容通过引用以其整体特此并入。
技术介绍
精氨酸酶是催化L-精氨酸转化为尿素和L-鸟氨酸的锰金属酶。存在两种同种型：精氨酸酶1是一种主要存在于肝细胞中的胞浆酶，在肝细胞中它在通过尿素合成而去除氨方面发挥关键作用，而精氨酸酶2是一种在肾脏中高度表达的线粒体酶，它参与鸟氨酸的产生，鸟氨酸是分别对细胞增殖和胶原蛋白产生很重要的聚胺和脯氨酸的前体。尽管L-精氨酸不是必需氨基酸，因为在健康成人中它可以通过蛋白质转换来提供，但在各种生理和病理条件下(例如，妊娠、自身免疫疾病、癌症)，精氨酸酶的表达和分泌增加导致L-精氨酸水平降低。尤其是免疫细胞对L-精氨酸水平降低敏感。当面对低L-精氨酸微环境时，T细胞降低其增殖速率并降低CD3ζ链、IFNγ和裂解酶的表达，导致T细胞反应性受损。树突细胞通过降低其呈递抗原的能力来响应低L-精氨酸条件，并且自然杀伤细胞减少裂解酶的增殖和表达。肿瘤使用多种免疫抑制机制来逃避免疫系统。其中之一是通过增加循环精氨酸酶的水平，增加肿瘤细胞的精氨酸酶表达和分泌，以及募集表达和分泌精氨酸酶的髓源性抑制细胞来降低L-精氨酸。这些机制一起导致肿瘤微环境中的L-精氨酸减少并产生免疫抑制表型。已证实精氨酸酶活性的药理学抑制可逆转动物模型中低L-精氨酸诱导的免疫抑制。因此，需要强效的和选择性的精氨酸酶抑制剂，作为单一药剂或与逆转其他免疫抑制机制的疗法组合来逆转免疫抑制并重新激活患者的抗癌免疫。
技术实现思路
在一些实施例中，披露了呈形式D和形式E的结晶(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺(下面示出化学结构)：在一些实施例中，披露了一种药物组合物，其包含(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D或晶形E，以及药学上可接受的载体。在一些实施例中，披露了一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D或晶形E。在一些实施例中，披露了一种用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包含(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D或晶形E。在一些实施例中，披露了(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D或晶形E在制造用于治疗癌症的药物中的用途。在一些实施例中，披露了(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D或晶形E，其用于治疗癌症。在一些实施例中，披露了(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮(下面示出化学结构)或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，披露了呈形式1的结晶(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮。在一些实施例中，披露了一种药物组合物，其包含(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或其药学上可接受的盐或晶形1和药学上可接受的载体。在一些实施例中，披露了一种治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或其药学上可接受的盐或晶形1。在一些实施例中，披露了用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包含(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或其药学上可接受的盐或晶形1。在一些实施例中，披露了用于治疗癌症的(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或其药学上可接受的盐或晶形1。在一些实施例中，披露了(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮或其药学上可接受的盐或晶形1在制造用于治疗癌症的药物中的用途。附图说明图1说明了(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式D的粉末X射线衍射图。图2说明了(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式D的单晶结构。图3说明了(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式D的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)迹线。图4说明了(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺形式D的重力蒸气吸附(GVS)迹线。图5说明了(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮形式1的粉末X射线衍射图。图6说明了(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮形式1的单晶结构。图7说明了(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-6-酮形式1的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)迹线。图8说明了(3R，5R)-8-羟基-3-((S)-4-异丙基-2，2-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D，其特征在于，X射线粉末衍射图包含具有以下2θ±0.2°值的峰：7.8、19.2和15.0度。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180822 US 62/7211131.(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D，其特征在于，X射线粉末衍射图包含具有以下2θ±0.2°值的峰：7.8、19.2和15.0度。


2.根据权利要求1所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D，其中，所述X射线粉末衍射图进一步包含在16.4、13.1和13.7度2θ±0.2°处的峰。


3.根据权利要求2所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D，其中，所述X射线粉末衍射图基本上如图1中所示。


4.(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D，其特征在于，X射线粉末衍射图包含至少3个选自7.8、19.2、15.0、16.4、13.1、13.7、26.4、19.8、17.9和22.5度2θ±0.2°的峰。


5.(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D，其特征在于，X射线粉末衍射图包含至少5个选自7.8、19.2、15.0、16.4、13.1、13.7、26.4、19.8、17.9和22.5度2θ±0.2°的峰。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D，其进一步特征在于，包括在约214℃处的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)曲线。


7.根据权利要求6所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D，其中，所述DSC曲线基本上如图3中所示。


8.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D和药学上可接受的载体。


9.一种药物组合物，其包含有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺和药学上可接受的载体，其中，至少约85％、或至少约90％、或至少约95％、或至少约96％、或至少约97％、或至少约98％、或至少约99％、或至少约99.5％的（S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺为形式D。


10.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D。


11.一种用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D。


12.根据权利要求1至7中任一项所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D，其用于治疗癌症。


13.根据权利要求1至7中任一项所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形D，其用于制造用于治疗癌症的药物。


14.(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E，其特征在于，X射线粉末衍射图包含具有以下2θ±0.2°值的峰：12.3、18.8和9.3度。


15.根据权利要求13所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E，其中，所述X射线粉末衍射图进一步包含在14.2、14.1和19.8度2θ±0.2°处的峰。


16.根据权利要求15所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E，其中，所述X射线粉末衍射图基本上如图9中所示。


17.(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E，其特征在于，X射线粉末衍射图包含至少3个选自12.3、18.8、9.3、14.2、14.1、19.8、26.2、17.3、7.1和25.4度2θ±0.2°的峰。


18.(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E，其特征在于，X射线粉末衍射图包含至少5个选自12.3、18.8、9.3、14.2、14.1、19.8、26.2、17.3、7.1和25.4度2θ±0.2°的峰。


19.根据权利要求14至18中任一项所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E，其进一步特征在于，包括在约125℃处的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)曲线。


20.根据权利要求19所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1-氮杂-8-硼杂螺[4.7]十二烷-3-基)-3-甲基丁酰胺晶形E，其中，所述DSC曲线基本上如图11中所示。


21.一种药物组合物，其包含根据权利要求14至20中任一项所述的(S)-2-氨基-N-((3R，5R)-8-羟基-6-氧代-7-氧杂-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴德冬，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE