用于治疗颞颌关节退化的缓释组成物及方法技术

一种用于治疗颞颌关节退化的组成物，包含：具有硬骨素和高分子量透明质酸的水凝胶、或由PLGA包封的硬骨素、或与透明质酸共价连接的硬骨素。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗颞颌关节退化的缓释组成物及方法本专利技术在美国政府的支持下，基于美国国家牙科和颅面研究所授予的R41DE028215项目而完成。因此，美国政府可对本文所描述和请求保护的专利技术享有特定权利。本申请主张于2018年6月22日提交的美国临时专利申请案62/688,545的优先权，上述临时专利申请案的内容通过引用整体并入本文。
本专利技术涉及用于治疗颞颌关节退化(TMJ)的组成物和方法，包括TMJ骨关节炎。
技术介绍
下面的讨论仅为帮助读者理解公开的内容，其旨并非为描述或构成其现有技术。颞颌关节(TMJ)是一个复杂的关节系统，对于咬合、咀嚼、呼吸和言语至关重要。TMJ由肌肉、韧带、纤维软骨盘和髁的网络组成。颞颌关节创伤和退化性疾病，包括颞颌关节骨关节炎(OA)，会使人衰弱且影响生活质量。TMJ疾病困扰着1000多万美国人，每年花费约40亿美元，是美国国家牙科和颅面研究所的研究重点之一。目前TMJOA的疗法通常为两种极端之一：缓和疼痛处理或侵入性手术。手术包括全关节置换，其失败率高。目前针对病理机制和促进先天组织再生的微创和定向TMJ疗法还很匮乏。解剖学上，颞颌关节髁契合于颞骨的盂状窝。椎间盘将关节空间分为下关节腔和上关节腔，分别有利于旋转和平移力学。称为关节囊的纤维膜围绕整个TMJ，并将两个关节腔完全包围。髁和椎间盘的关节面由纤维软骨组成。与透明软骨不同，纤维软骨由纤维组织和软骨组织组成，分别提供抗张强度和抗压强度。TMJ髁经过软骨内骨化，使软骨原基被再吸收并被骨骼取代。髁生长的特点是有良适定义的细胞成熟区，包括具有纤维软骨干细胞(FCSCs)的表层区(SZ)、含有异质细胞的多形区(PM)、具有软骨细胞的成熟区(MZ)、具有最后分化的肥大软骨细胞的肥大区(HZ)，以及再吸收软骨并形成骨骼的蚀骨区(EZ)。存在于TMJ髁表层区(SZ)的纤维软骨干细胞(FCSCs)自我组织、植入受伤组织中，并再生软骨及血管化骨这两者。Wnt/链蛋白信号诱导FCSCs增殖并抑制其分化，而过度活化的Wnt/链蛋白信号则会消耗FCSCs并引发TMJOA。透明质酸(HA)是一种非硫酸化的糖胺聚醣，广泛地存在于结缔组织的细胞外基质中。HA天然地存在于软骨和关节滑液中，在关节的健康中扮演着多重的关键作用。HA的长链对于连接软骨中的蛋白聚醣聚合体至关重要，其为关节力学提供结构支持。HA也与润滑素形成复合物，并促进关节润滑。在滑液中，HA调节抗疼痛及抗发炎的作用。此外，HA水凝胶的关节内注射已获FDA批准以用于治疗膝骨关节炎。HA水凝胶具有生物降解性、非免疫原性，且已用于包封生长因子和分子，以提供数周的缓释。注射透明质酸已被探讨作为一种用于TMJOA的可能疗法，但结果尚无定论。聚(DL乳酸-乙醇酸共聚物)(PLGA)是由乙醇酸和乳酸共聚(或有时由各自的环状内酯共聚，如由乙醇酸和乳酸交酯共聚)而成的聚酯共聚物。PLGA有时也称为聚(DL乳酸交酯-乙交酯共聚物)。PLGA已用于输送活性剂给患者。请参见，例如：Makadia等人的-Polymers(Basel).2011Sep1；3(3):1377–1397.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3347861/；Koda等人的-JournalofOphthalmology,Volume2017,ArticleID1598218,https://www.hindawi.com/journals/joph/2017/1598218/；以及Wu等人的-DrugDeliveryVolume24,2017-Issue1https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10717544.2017.1381200，其通过引用整体并入本文。PLGA为市售可得的(例如从西格玛奥瑞奇公司商购)。利用常驻干细胞的再生能力来修复TMJ组织，代表了一种用于TMJOA的微创干细胞疗法。TMJ纤维软骨干细胞(FCSCs)存在于TMJ髁表层区。移植的FCSCs会自我组织、再生软骨和血管化骨，并植入受损的宿主组织中。参见Embree等人的“利用内源性纤维软骨干细胞再生软骨并修复关节损伤”–NatureCommun.DOI:10.1038/ncomms13073(2016)，通过引用将其整体并入本文。由于细胞数量有限且缺乏血管供应，软骨的再生性不佳。因此，TMJ损伤和慢性退化性疾病，包括TMJ骨关节炎(OA)，会引起疼痛、功能障碍和不可逆的组织受损。TMJ创伤/退化的临床治疗是有限的，且涉及缓和疗护或侵入性外科手术，这些手术往往会失败或造成进一步损伤。目前临床上尚无促进TMJ再生的微创细胞疗法。向医学界提供这种疗法，将对患有TMJ退化(如TMJOA)的患者带来显著益处。
技术实现思路
本文提供用于治疗TMJ退化的缓释组成物，包含：1)硬骨素和高分子量透明质酸、或2)包封在PLGA中的硬骨素、或3)与高分子量透明质酸共价连接的硬骨素。本文也提供通过施用其中一种具有治疗有效量的缓释组成物来治疗需要这种治疗的患者的所述TMJ退化的方法。所述组成物包含具有治疗有效浓度的硬骨素，其范围可以是5ng/100μl至约1mg/100μl的硬骨素和约0.1至10wt％的高分子量透明质酸或PLGA、优选约为50ng/100μl至5μg/100μl的硬骨素和约0.5至5wt％的高分子量透明质酸或PLGA，以及更优选约为1μg/100μl的硬骨素和约2wt％的高分子量透明质酸或PLGA。由标的组成物之一输送的硬骨素，其治疗有效量优选为10ng至10μg，但也可施用如治疗
的技术人员所理解的其他量。本专利技术优选的缓释组成物实质上由以下组成：1)硬骨素和高分子量透明质酸、或2)包封在PLGA中的硬骨素、或3)与透明质酸共价连接的硬骨素。所述组成物可按本领域所理解的方式施用，通常是通过注射到TMJ中。例如，请参见Manfredini等人于2010年七月的Cranio：颅颌关节实践期刊发表的28(3):166-76https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20806734，其整体并入本文。前文的一般描述和下文的详细描述为示例及说明作用，其旨在为本专利技术作进一步的解释。附图说明图1是硬骨素-透明质酸水凝胶中硬骨素的释放曲线。图2是PLGA包封的硬骨素制剂中硬骨素的释放曲线。图3示出透明质酸-硬骨素水凝胶对大鼠FCSCs活性的体外评估。图4是HA-硬骨素与组成物中的各个组分的活性比较。图5示出HA-硬骨素水凝胶在兔损伤模型中的活性。图6示出一种共轭硬骨素-HA组成物的合成路径。图7示出从硬骨素-透明质酸水凝胶中释放的硬骨素的凝胶染色。图8是共轭硬骨素-HA组成物中硬骨素的释放曲线。具体实施方式根据本专利技术，提供一种用于治疗TMJ退化，特别是TMJ骨关节炎的组本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗颞颌关节退化的组成物，其特征在于，所述组成物包含具有硬骨素和高分子量透明质酸的水凝胶。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180622 US 62/688,5451.一种用于治疗颞颌关节退化的组成物，其特征在于，所述组成物包含具有硬骨素和高分子量透明质酸的水凝胶。


2.根据权利要求1所述的组成物，其特征在于，所述硬骨素的浓度为所述组成物的约5ng/100μl至1mg/100μl，及所述高分子量透明质酸的浓度约为0.1wt％至10wt％。


3.根据权利要求1所述的组成物，其特征在于，所述硬骨素的浓度为所述组成物的约50ng/100μl至5μg/100μl，及所述高分子量透明质酸的浓度约为0.5wt％至5wt％。


4.根据权利要求1所述的组成物，其特征在于，所述硬骨素的浓度为所述组成物的约1μg/100μl，及所述高分子量透明质酸的浓度约为2wt％。


5.根据权利要求1所述的组成物，其特征在于，所述组成物实质上由硬骨素和高分子量透明质酸组成。


6.根据权利要求2所述的组成物，其特征在于，所述组成物实质上由硬骨素和高分子量透明质酸组成。


7.根据权利要求3所述的组成物，其特征在于，所述组成物实质上由硬骨素和高分子量透明质酸组成。


8.根据权利要求4所述的组成物，其特征在于，所述组成物实质上由硬骨素和高分子量透明质酸组成。


9.根据权利要求1所述的组成物，其特征在于，所述透明质酸的平均分子量约为800kDa至8000kDa。


10.根据权利要求1所述的组成物，其特征在于，所述透明质酸的平均分子量约为1000kDa至6000kDa。


11.根据权利要求1所述的组成物，其特征在于，所述透明质酸的平均分子量约为2000kDa。


12.一种用于治疗颞颌关节退化的组成物，其特征在于，所述组成物包含包封在PLGA微球中的硬骨素。


13.根据权利要求12所述的组成物，其特征在于，所述硬骨素的浓度为所述组成物的约5ng/100μl至1mg/100μl，及所述PLGA的浓度约为0.1wt％至10wt％。


14.根据权利要求12所述的组成物，其特征在于，所述硬骨素的浓度为所述组成物的约50ng/100μl至5μg/100μl，及所述PLGA的浓度约为0.5wt％至5wt％。


15.根据权利要求12所述的组成物，其特征在于，所述硬骨素的浓度为所述组成物的约1μg/100μl，及所述PLGA的浓度约为2wt％。


16.根据权利要求12所述的组成物，其特征在于，所述组成物实质上由硬骨素和PLGA组成。


17.根据权利要求13所述的组成物，其特征在于，所述组成物实质上由硬骨素和PLGA组成。


18.根据权利要求14所述的组成物，其特征在于，所述组成物实质上由硬骨素...

【专利技术属性】
技术研发人员：米尔德里德·恩布里，陈默，
申请(专利权)人：纽约哥伦比亚大学理事会，
类型：发明
国别省市：美国;US