一种制备盐酸乙胺丁醇的新方法技术

本发明专利技术以廉价易得的L‑苏氨酸为原料，合成L‑2氨基丁酸，再用L‑2‑氨基丁酸作为中间体合成盐酸乙胺丁醇。首先使用酶催化方法，以L‑苏氨酸作为原料，通过“一锅法”制备L‑2‑氨基丁酸（D‑2‑氨基丁醇与L‑2‑氨基丁酸均为S构型），此中间体与草酰氯反应，生成含二酰胺基团的二羧酸化合物，然后通过钴催化氢化还原得到乙胺丁醇，再通入氯化氢气体生成盐酸乙胺丁醇。该工艺具有成本低，操作简便，绿色环保，转化率高，产品具有高光学纯度的特点。

【技术实现步骤摘要】
一种制备盐酸乙胺丁醇的新方法
本专利技术涉及一种制备盐酸乙胺丁醇的技术。
技术介绍
结核病是一种严重危害人民健康的慢性传染病，目前全球有约20亿人感染结核病，每年新出现结核病患者约850～1000万，每年因结核病死亡人数约为250万。中国是全球22个结核病流行严重的国家之一，同时也是全球27个耐多药结核病流行严重的国家之一，结核病患病人数居世界第二位，仅次于印度。中国结核病年发病人数约为140万，因结核病死亡人数每年达15万，超过其它传染病死亡人数的总和。因此结核病是我国重点控制的重大疾病之一。盐酸乙胺丁醇是抗结核药物的一线药物，属一种阿拉伯糖类似物，主要用于普通初治、复治结核病患者的治疗，于1961年因具有抑制人型和牛型结核杆菌的作用而被发现，作用于分枝杆菌阿拉伯糖基转移酶，通过抑制阿拉伯糖基聚合入阿拉伯半乳聚糖，影响细胞壁分枝菌酸-阿拉伯半乳聚糖-蛋白聚糖复合物的形成而发挥抗菌作用。盐酸乙胺丁醇为世卫组织推荐的一线用药，在抗结核药物领域具有极其重要的临床意义。盐酸乙胺丁醇化学名为[2R,2[S-(R*,R*)]-S]-(+)-2,2'-(1,2-乙二基二亚氨基)-双-1-丁醇二盐酸盐。盐酸乙胺丁醇有两个手性中心，因此具有旋光性，有左旋、右旋和内消旋3种异构体，临床上药用的为其右旋异构体，右旋异构体的活性是左旋异构体的200-500倍，是内消旋体的12倍。因此，盐酸乙胺丁醇的光学纯度决定了产品的临床效果。目前国内外工业上生产盐酸乙胺丁醇基本通过中间体D-2-氨基丁醇与1,2-二氯乙烷反应的工艺（杨通明,赵德,李明川.制备乙胺丁醇和盐酸乙胺丁醇的方法[P].CN201210413254.7,2012-10-25.）。现有工艺经过长期的发展，使得反应的效率和光学纯度有了极大的提高，但是此合成路线存在自身固有的缺点。首先，合成中间体D-2-氨基丁醇采用化学法，原料不易得到，反应选择性不高，涉及到手性拆分，造成工艺复杂和原料的浪费；其次，D-2-氨基丁醇与1,2-二氯乙烷存在D-2-氨基丁醇用量过大、副产物较多的问题，造成反应效率低下、分离困难。因此，发展新的路线方法，克服现有工艺路线缺陷具有非常重大的意义。并且在D-2-氨基丁醇与1,2-二氯乙烷生成乙胺丁醇的过程中，价格较贵的D-2-氨基丁醇需要大大过量，来抑制N-多烷基取代反应，即便如此，还是会有较多的副产物生成，为分离提纯带来麻烦。因此，现有的制备盐酸乙胺丁醇的方法还存在着很多缺点，需要寻找一条选择性好、收率高、对环境污染小、操作简便的新方法。
技术实现思路
为解决以上问题，本专利技术以天然产物L-2-氨基丁酸为中间体合成盐酸乙胺丁醇，并实现以L-苏氨酸作为原料，利用酶催化法合成中间体L-2-氨基丁酸的公斤级别生产，利用金属钴催化实现羧酸和酰胺的一步还原，总产率可达70%，此方法的顺利实施，有望彻底取代现有盐酸乙胺丁醇的合成工艺。本专利技术的具体技术路线如下：1、通过“一锅法”以L-苏氨酸为底物利用辅酶再生循环，实现了L-2-氨基丁酸的高效工业化生产（图2）。优选的技术方案为利用基因重组技术，构建同时表达甲酸脱氢酶（FDH）和亮氨酸脱氢酶（FDH）的基因工程菌，经发酵制得含FDH和FDH的FDH/FDH共表达粗酶液；在缓冲液中配制包含苏氨酸、甲酸铵、TD酶液、FDH/FDH共表达粗酶液、NAD+和磷酸吡哆醛的反应体系，进行生物催化反应，从而制得L-2-氨基丁酸。2、再利用L-2-氨基丁酸在三乙胺和二氯甲烷做溶剂的条件下，与草酰氯反应，加热进行酰胺化反应，得到二酰胺二羧酸。副产物三乙胺盐酸盐经中和后回收套用。3、向高压釜中加入甲醇、二酰胺二羧酸、钴催化剂和等摩尔量的三齿膦配体，通入氢气至一定压力，升温进行催化氢化反应，得到乙胺丁醇。优选的，钴催化剂为Co(CH3COO)2·4H2O，Co(BF4)2·6H2O，更有选的钴催化剂为Co(BF4)2·6H2O；优选的，三齿膦配体优选为1,1,1-三(二苯基膦甲基)乙烷、（4S,5S）-4,5-双（二苯基膦甲基）-2-（6-二苯基膦）正己基-1,3-二氧戊环，更优选的，三齿膦配体为1,1,1-三(二苯基膦甲基)乙烷。4、往乙胺丁醇的乙醇溶液中缓慢通入氯化氢气体并搅拌，控制温度在45-55℃，pH值3.0-4.0，当pH稳定不变后，停止通入氯化氢气体，继续保温搅拌半小时，pH不变后降温至15℃，保温半小时，过滤得产品盐酸乙胺丁醇。附图说明图1盐酸乙胺丁醇的合成路线；图2展示了以L-苏氨酸为原料合成L-2-氨基丁酸的路线原理；图3为盐酸乙胺丁醇的核磁图谱1HNMR；图4为盐酸乙胺丁醇的核磁图谱1CNMR。具体实施方式实施例1：L-2-氨基丁酸的合成在:5L的磷酸盐缓冲溶液中加入2382.4gL-苏氨酸（20mol）、1261.2g甲酸铵(1mol)、1L的TD酶液、1L的FDH/FDH共表达粗酶液、2L的NAD+和磷酸吡哆醛的混合溶液，40℃下反应24h，经大孔树脂树脂吸附大分子杂质后，产物经浓缩，加入乙醇溶解杂质，得到的固体产物经过滤干燥，用于下一步反应。干燥后的产品为1959.2g纯度为96%的L-2-氨基丁酸，产率为91%。实施例2：二酰胺二羧酸的合成反应釜中加入200毫升二氯甲烷、103.12gL-2-氨基丁酸(1mol)、76.16g草酰氯(0.6mol)和200毫升三乙胺，100℃下，进行12小时的酰胺化反应，得到（2S,2S’）-N,N’-二（2-丁酸）-草酰胺即二酰胺二羧酸。反应结束后，通过旋蒸，除去多余的低沸点溶剂，留下的固体在水溶液中进行重结晶，干燥得到二酰胺二羧酸213.4g，产率为82%。实施例3：乙胺丁醇的合成高压釜中加入1L甲醇、130.13g二酰胺二羧酸(0.5mol)、催化剂22.17gCo(BF4)2·6H2O(0.025mol)和等摩尔量的三齿膦配体1,1,1-三(二苯基膦甲基)乙烷15.62g，通入氢气，维持压力为0.5MPa，150℃下，进行催化氢化反应2h，得到乙胺丁醇183.88g，产率90%。实施例4：盐酸乙胺丁醇的合成往183.88乙胺丁醇的乙醇溶液中缓慢通入氯化氢气体并搅拌，控制温度在45-55℃，pH值3.0-4.0，当pH稳定不变后，停止通入氯化氢气体，继续保温搅拌半小时，pH不变后降温至15℃，保温半小时，过滤得到当量的产品盐酸乙胺丁醇1HNMR(400MHz,D2O)δ4.02–3.89(m,1H),3.82(ddd,J=13.1,5.1,2.1Hz,1H),3.57(s,2H),3.42–3.28(m,1H),1.90–1.65(m,2H),1.02(ddd,J=9.9,5.0,2.4Hz,3H)，13CNMR(100MHz,D2O)δ61.46,57.89,40.82,20.42,9.09.[α]25D=+4.7(c=2,H2O).光学纯度为99%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备乙胺丁醇的方法，包含以下几个步骤：/nS1. 以L-苏氨酸为底物，利用辅酶再生循环法生产L-2-氨基丁酸；/nS2. L-2-氨基丁酸与草酰氯在三乙胺和二氯甲烷做溶剂的条件下，经过加热，进行酰胺化反应，得到二酰胺二羧酸；/nS3. 二酰胺二羧酸在钴催化，三齿膦配体存在的条件下，经过氢化还原得到乙胺丁醇。/n

【技术特征摘要】
1.一种制备乙胺丁醇的方法，包含以下几个步骤：
S1.以L-苏氨酸为底物，利用辅酶再生循环法生产L-2-氨基丁酸；
S2.L-2-氨基丁酸与草酰氯在三乙胺和二氯甲烷做溶剂的条件下，经过加热，进行酰胺化反应，得到二酰胺二羧酸；
S3.二酰胺二羧酸在钴催化，三齿膦配体存在的条件下，经过氢化还原得到乙胺丁醇。


2.一种制备盐酸乙胺丁醇的方法，包含以下几个步骤：
S1.以L-苏氨酸为底物，利用辅酶再生循环法生产L-2-氨基丁酸；
S2.L-2-氨基丁酸与草...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙华君，刘年金，江汝泳，郭晨，熊先胜，钱志强，
申请(专利权)人：湖北远大生命科学与技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42